164908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus iminek előállítására

5 164908 6 halogénezett szénhidrogénekben vagy dietilénglikoldimetiléterben, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre. A kiindulási anyagként felhasznált (IX) általános képletü aminők uj vegyületek, melyeket önmagában ismert módon a megfelelő karbonsavhalogenideknek és (III) általános képletü diaminoknak az aminálásireakcióknál szokásos körülmények között végrehajtott reagáltatásával állithatunk elő. A (IX) általános képletü aminők vizelvonószerrel (pl. előnyösen foszforpentoxid és kovasavgél elegyével) történő egyszerű melegítéssel a kivánt (I) általános képletü iminekké ciklizálhatók. A gyürüzárást célszerűen szerves oldószerben (pl. aromás szénhidrogénekben, mint pl. benzolban vagy tokióiban) szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre. Az (I) általános képletü iminek mono- vagy di-savaddiciós sókat képeznek. A sóképzéshez pl. hidrogénhalogenideket (pl. sósavat vagy hidrogénbromidot), más ásványi savakat (pl. kénsavat) vagy szerves savakat (pl. benzoesavat, ecetsavat, oxálsavat, citromsavat, tejsavat, maleinsavatvagy metánszulfonsavat) alkalmazhatunk. A szabad bázisok olykor kristályosan állithatók elő. Az oxalátok különösen jól kristályosodó vegyületek. A gyűrűben helyettesitett (I) általános képletü vegyületek a két sztereoizomer keveréke alakjában képződnek. A sztereoizomer formákat kivánt esetben pl. frakcionált kristályosítással vagy kromatografálással szétválaszthatjuk. Az (I) általános képletü iminek farmakodinamikus hatással rendelkező vegyületek, melyek pl. depresszió és Parkinson-betegség kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletü uj vegyületek egyik jeles képviselője - az 1 klőr-N-(2-dimetilaminoetil)-10,11 -dihidro-5H-dibenzo|á,djcikloheptén-5-imin -igen kedvező antidepressziv hatással rendelkezik, anélkül, hogy antikolinerg hatást gyakorlatilag kifejtene. Az N-(2-dimetilaminoetil)-10,ll-dihidro-5H-dibenzo|a,d]cikloheptén-5-imin és a 3-ciano-N-(2-dimetilaminoetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-imin nagyon erős központi és perifériás antikolinerg hatást mutat. Mindkét vegyület a Parkinson-betegség kezelésére alkalmazható. A 3--klór-N-(2-dimetilaminoetil)-10,ll-dihidro-5H-dibenzo]á,a!lcikloheptén-5-imin antidepressziv és antikolinerg hatást fejt ki. Az l,3-diklór-N-(2-dimetilaminoetil)-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-imin diurerikus hatással rendelkezik. Az (I) általános képletü iminek továbbá köhögéscsillapitó és vizelethajtő hatással is rendelkeznek. Az (I) általános képletü uj vegyületek toxicitása alacsony. Az l-klór-N-(2-dimetilaminoetil)-10,11 --dihidro-5H-dibenzo[a,dlcikloheptén-5~imin halálos dózisa (LDCQ) egéren mintegy 750 mg/kg p.o. Az (I) általános képletü vegyületeknek a humángyógyászatban alkalmazott dózisai a hatóanyagtól ' és a felhasználás céljától függően igen tág határokon belül változtathatók. Orális adagolás esetén a napi hatóanyagmennyiség általában mintegy 50 mg és mintegy 300 mg közötti érték. Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, melyekben X jelentése etilén- vagy viniléncsoport és R, jelentése hidrogén- vagy halogénatom. Az (I) általános képletü imineket a gyógyászatban különböző betegségek kezelésére alkalmazhatjuk. A készítmények az (I) általános képletü vegyületet vagy sóját és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervétlen iners hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, gumi arabicumot, tejcukrot, keményitőt, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb.) tartalmaznak. A készitményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kup vagy kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakjában készithetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/ vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesitő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat) továbbá gyógyászatilag hatékony további vegyületeket is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 2,4-g l-klór-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-imin és 17,6 g N, N-dimetilaminoetilamin elegyét 12 órán át 180 C°-on autoklávban melegitjük. Lehűlés után , az oldatot bepároljuk. A visszamaradó l-klór-N-(2-dimetilaminoetil)-10, ll-dihidro-5H-dibenzo|a,d]cikloheptén-5-imint acetonban felvesszük, majd 1,25 g oxálsav és 20 ml aceton oldatával elegyitjük. A kristályosan kiváló oxalát 187-189 C°-on olvad. Kitermelés: 3,9 g (98%). A kiindulási anyagként felhasznált l-klór-10,11--dihidro-5H-dibenzo[á,d]cikloheptén-5-imint pl. a következőképpen állithatjuk elő: 40 g l-klór-10,11-dihidro-5H-dibenzo]a,d]cikloheptén-5-ont 280 ml folyékony ammóniával 30 att nyomáson 12 órán át 180 C°-onmelegitünk. Az ammónia feleslegét elpárologtatjuk. A maradékot éterben felvesszük. Az éteres extraktokat 3 n sósavval mossuk, a vizes fázist azonnal meglugositjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A viszszamaradó 1 -klór-10,11 -dihidro- 5H-dibenzo|a,d]-cikloheptén-5-imint acetonos oxálsav oldattal oxaláttá alakitjuk. E só tetrahidrofurános átkristályositás után 143-146 C°-on olvad. A fenti eljárással analóg módon többek között 3-klór-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5--iminből és N,N-dimetilamino-etilaminból 3-klór-N-(2-dimetilaminoetil)-10,11-dihidro-5H-dibénzo[a,d]cikloheptén-5-imint (pp.: 200-202 C° oxalát): S-klór-lO.ll-dihidro-SH-dibenzofa.djcikloheptén-S-iminből és N, N-dietilaminoetilaminból 3-klór-N-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3