164892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17 alfa-etinil-ösztriol-származékok előállítására

3 164892 4 trop és a vaginalis hatás szempontjából vizsgálva előnyös. A találmány szerinti eljárást a következő kiviteli példával szemléltetjük: 1. példa Ismert eljárással 3 mólos tetraMdrofúrános etil-magnéziumbrornid-oldatot kéjszítünkr a Grignardreagenst üveggyapoton szűrjük, majd óvatosan 700 ml, előzőleg 0°C hőmérsékleten acetilénnel telített tetrafuránhoz adjuk. Az etil-magnéziumbromid adagolása közben a reakdóelegy hőmérsékletét 0°C-on tartjuk és lassan acetilént buborékoltatunk át rajta. Végeredményben 1300 ml tetrahidrofuránban kb. 1,75 mól etinil-magnéziumbromid keletkezik. Ezután 250 ml tetrahidrofuránban 10 g 16a-hidroxi-ösztron-diacetátot [Leeds, Fukushima és Gallagher eljárásával állítjuk elő: J. Am. Chem. Soc. 76, 2943 (1954)] oldunk, majd az oldatot cseppenként az etinil-magnéziumbrorrdd-oldathoz adjuk. 24 órán át, nitrogénatmoszféra alatt, visszacsepegő hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd 0 C hőmérsékletre hűtjük. Ezután óvatosan 750 ml telített ammóniumklorid-oldatot, majd a reakdóelegy térfogatának megfelelő mennyiségű vizet adunk hozzá. A szerves anyagokat etÜacetáttal kirázzuk. Az etilacetátos réteget elkülönítjük, vízzel többször mossuk, majd vizes nátriumkloriddal telítjük. Az oldatot ezután vízmentesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A desztillációs maradékot 1 liter forró hexánban szuszpendáljuk, a hexános extraktumot eltávolítjuk. A visszamaradó oldhatatlan 17ce- és 170-etinil-ösztriol-keveréket 1500 ml acetonban oldjuk, amelyhez előzőleg 5 ml 709^os vizes perklórsavat adunk. Az oldatot ezután 12 órán át, szobahőmérsékleten mágneses keverővel keverjük. Fölös mennyiségű szilárd nátriumkarbonátot adunk a reakcióelegyhez, majd megszűrjük. A szűrletet 250 ml térfogatúra bepároljuk, majd azonos mennyiségű etilacetáttal hígítjuk. Az etilacetátos réteget vízzel többször mossuk, vizes nátriumkloriddal telítjük, majd vízmentesítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A desztillációs maradékot kloroformmal 500 g florisiüel készült oszlopra visszük és kromatografáljuk. 3000 ml kloroformmal eluálunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva, narancssárga színű olajos terméket kapunk. Ezt éter-hexán-oldószerelegyből kristályosítva 208-211 °C olvadáspontú 170-etinil-ösztra-1,3,5(10)- trién-3,16a,17a-triol-16,17-acetonidot kapunk. (A 16a-hidroxi-ösztron-diacetát és az etinilmagnéziumbromid reakciójakor csak kismennyiségű 17/3-etinil-17a-hidroxi-izomer keletkezett.) A kromatografálást 1000 ml éterrel eluálva folytatjuk, ekkor olyan frakciót kapunk, amely a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a 17a-etinil-ösztriolt és ennek 17ß-izomerjet is tartalmazza. Végül 1 liter metanollal 5 eluálva, az oldószer ledesztillálása után sötétbarna színű szilárd halmazállapotú terméket kapunk, amely a vékonyrétegkromatogramon egységes foltként jelentkezik. Ezt a terméket kloroformmal mossuk, majd szűrés után világos sárgásbarna színű, szilárd, 10 por alakjában kb. 5g 17ocetinil-ösztriolt kapunk, ez 243—245 °C hőmérsékleten, bomlás közben olvad. Ezt a szilárd terméket etilacetát-hexán-elegyből átkristályosítjuk, 245 °C hőmérsékleten, bomlás közben olvadó, világos sárgásbarna színű, kristályos 15 termékként 17a-etinil-ösztriolt kapunk. Az 1. példában leírt eljárás szerint 16a-hidroxi-ösztron-3-metiléter-16-acetátot és 16a-hidroxi-ösztron-3--ciklopentiléter-16-acetátot is reagáltathatunk etinil-magnéziumbromiddal, e reakdók során 17/3-etinil-20 -ösztra-l,3,5-(10)-trien-3,16a,17a-triol-3-metiléter és 17a-etinü-ösztriol-3-metiléter, illetve 17/3-etinü-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a,17a-triol-3-ciklopentiléter és 17a-etinil-ösztriol-3-ciklopentiléter elegye keletkezik. Mindegyik esetben az eltávolítani kívánt 16a,17a-di-25 hidroxi-vegyületet a fenti eljárás szerint acetoniddá alakítjuk, az acetonidot kromatográfiás úton elkülönítjük a nem reagált 16a,17ß-dihidroxi-izomertol. így tisztított alakban nyerjük a kívánt 17a-etinil-ösztratriol-3-metilétert [Engelfried, Arznein. Forsch. 16, 30 1518-21 (1966)], illetve a 17a-etinil-ösztratriol-3--ciklopentilétert (op. 162-165 °C). Más vegyületeket is előállíthatunk lényegében tisztán, a 17a-hidroxi-izomerektől mentesen, ilyenek például a 35 17a-etinil-ösztriol-3-ciklohexfl éter, a 17a-etinil-ösztriol-3-etiléter és a 17ceetinil-ösztriol-3-izopropiléter. 40 Szabadalmi igénypont Eljárás az I általános képletű tiszta 17a-etinil-ösztriolok előállítására, ahol R" hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 5—6 szénatomos cikloalkil-45 csoport, azzal jellemezve, hogy az I és II általános képletű izomer vegyületek - ahol R" a fent mégadott csoportokat jelenti — elegyét sav jelenlétében acetonnal hozzuk össze, a keletkezett III általános képletű acetonidot — ahol R" a fent megadott 50 csoportokat jelenti — az I általános képletű 17a-etinil--ösztriol-származéktól elválasztjuk és kinyerjük a II általános képletű 170-etinil-ösztriol-izomertől gyakorlatilag mentes I általános képletű 17a-etinil-ösztriol-izomert. 2 lap rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 0701 OKISZ Labor