164884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok előállítására
164884 7 8 azok N-oxidjai, valamint farmakológiai szempontból elfogadható sói, így savaddíciós sói farmakológiai készítmények alakjában előnyösen enterálisan, pl. perorálisan vagy rektálisan adagolhatok. A hatóanyag napi dózisa 1 mg/kg és 100 mg/kg között van. Az alkalmas dózisegységformák, mint drazsék, tabletták, végbélkúpok vagy ampullák a hatóanyagot a kezelendő faj testsúlykilogramjaként 0,25-5 mg mennyiségben tartalmazzák. A perorális felhasználás dózisegységei előnyösen 10-90% hatóanyagot tartalmaznak. Előállításukra a hatóanyagot szilárd, por alakú hordozóanyagokkal, mint szénhidrátokkal, pl. laktózzal, szaharózzal, szorbittal vagy mamuttal, keményítőkkel, pl. burgo. nyakeményítővcl, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá larmnáriaporral, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombinálhatjuk adott esetben csúsztatóanyagok, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok adagolása mellett tabletták vagy drazsék készítésére. Az utóbbiakat például még arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazó tömény cukoroldatokkal vagy könnyen illó szerves oldószerekben vagy oldószerkeverékekben oldott lakkal vonhatjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezőanyagokat is adagolhatunk, pl. a különböző hatóanyagdózisok jelzésére. További orális dózisegységalakként zselatinból készült kapszulák, valamint zselatinból és lágyítószerből, pl. glicerinből készült lágy, zárt kapszulák alkalmasak. Az előbbiek a hatóanyagot előnyösen granulátumként tartalmazzák csúsztatóanyagokkal, mint talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal, mint nátriummetabiszulfittal (Na2S 2 0 5 ) vagy aszkorbinsawal keverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, mint folyékony potietilénglikolokban lehet oldva vagy szuszpendálva, irri mellett stabilizátorokat is adagolhatunk. A rektális felhasználás dózisegységalakjaként pl. olyan végbélkúpok jönnek számításba, amelyek a hatóanyagnak természetes vagy szintetikus triglicerideket (pl. kakaóvajat), polietilénglikolokat vagy alkalmas nagyobb szénatomszámú zsíralkoholokat tartalmazó alapmasszával készült kombinációjából állanak, vagy olyan zselatinos végbélkúpok, amelyk a hatóanyagnak polietilénglikolokkal készült kombinációját tartalmazzák. További alkalmazási formaként például a szokásos segédanyagokkal készült oldatokat, tinktúrákat és kenőcsöket említjük a bőrön történő felhasználásra. Az alábbiak a tipikus felhasználási alakok készítését magyarázzák meg részletesebben: a) 1000 g 2-(terc-butil)-4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazolt 550 g laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel keverünk össze, a keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával nedvesítjük, és szitán keresztül granuláljuk. Szárítás után 60 g burgonyakeményítőt, 60 g talkumot, 10 g magnéziumsztearátot és 20 g finom eloszlású szilíciumdioxidot keverünk hozzá, és a keveréket 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagtartalmú 10 000 db tablettává préseljük, amelyeket a finomabb adagolás céljából rovátkákkal láthatunk el. b) 100 g 2-(p-klórfenü)-4(5)-(p-metoxifenil)-5(4> -(2-piridil)-imidazolt 16 g kukoricakeményítővel és 6 g finomeloszlású szilíciumdioxiddal alaposan összekeverünk. A keveréket 2 g sztearinsav, 6 g etilcellulóz és 6 g sztearin kg. 70 ml izopropilalkoholban készült oldatával nedvesítjük, és a Ph. Helv. V szerinti III szitán keresztül granuláljuk. A granulátumot mintegy 14 óra hosszat szárítjuk, majd III—Illa szitán keresztül dolgozzuk fel. Ezután 16 g kukoricakeményítőt, 16 g talkumot és 2 g magnéziumsztearátot keverünk hozzá, és 1000 db drazsémaggá sajtoljuk. Ezeket 2 g lacca (sellak), 7,5 g arabmézga, 0,15 g színezőanyag, 2 g finomeloszlású szilíciumdioxid, 25 g talkum és 53,35 g cukor tömény szirupjával vonjuk be és szárítjuk. A kapott drazsék súlya 260 mg, és 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. c)50 g 2<terc-butü)-4(5)-(p-metoxifenil)-5(4)-(4-piridü)-imidazolt és 1950 g finomra., dörzsölt végbélkúp-alapmasszát (pl. kakaóvajat) alaposan összekeverünk, majd megolvasztunk. A keveréssel homogénen tartott olvadékból 1000 db 2 g súlyú végbélkúpot öntünk, amelyek 50 mg hatóanyagot tartalmaznak. d) 60 g polioxietilénanhidroszorbit-monosztearátot, 30 g anhidroszorbit-monosztearátot, 150 g parafinolajat és 120 g szte ariialkoholt összeolvasztunk, 50 g (finoman porított) 2-(terc-butil)-4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazolt adunk hozzá, és 590 ml 40 C-ra előmelegített vízben emulgeáljuk. Az emulziót szobahőmérsékletre történő lehűléséig keverjük, majd tubusokba töltjük. A következő példák magyarázzák meg közelebbről az (I) általános képletű új imidazol szrámazékok előállítását, a találmány körét azonban semmilyen módon nem korlátozzák. 1. példa 2-(terc-Butil)-(4(5)-(p-metoxifenil)-5(4)-(3-piridil)-imidazol 56,6 g (0,375 mól) nikotinsav-etilészter és 75,6 g a) p-metoxibenzil-(3-piridil)-keton 56,6 g (0,375 mól) nikotinsav-etilészter (0,39 mól) p-metoxifenilecetsav-etilészter keverékéhez nitrogénatmoszférában 20—25 °C hőmérsékleten 31,6 g (0,585 mól) nátriummetilátot adagolunk. A reakciókeveréket 20 óra hosszat 60-70 C hőmérsékleten keverjük, miközben gyenge nitrogénárammal a keletkező alkoholt lefúvatjuk. Ezután a szilárd masszához 118 ml tömény sósavat csepegtetünk, és 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt főzzük. Lehűlés után a savas oldatot éterrel mossuk. A savas (vizes) fázis pH-ját híg ammóniával és jéggel 5 értékre állítjuk, majd nátriumbikarbonátoldattal meglúgosítjuk. A szuszpenziót etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, miközben sárga kristályként p-metoxibenzil-(3-piridü)-keton marad vissza. Op. 86—87 °C. b) l-(p-Metoxifenil)-2-(3-piridil)-glioxál 6,8 g (0,03 mól) p-metoxibenzil-(3-piridil)-keton 3,32 g ettség megszerzése biztosítható, b) a középiskolai végzettséghez kötött szakmák esetében - az iskola felügyeleti szervének előzetes hozzájárulása alapján — a középiskolai végzettség alól, ha a korlátozott munkaképességű általános iskolai végzettséggel rendelkezik, c) az általános iskolát végzettek esetében a felvételi korhatár (20. életév) alól legfeljebb a 25. életév betöltéséig. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
