164882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino- 3-szubsztituált -tiometil- cefalosporánsav- származékok előállítására
164882 15 16 A védőcsoport lehasítását a 8. példában leírt eljárás szerint végezzük. A 4-terc-amiloxikarbonü-arranopiridiniume cetsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 2,18 g brómetilacetát 2 ml abszolút metanolos oldatához 2,47 g 4-terc-amiloxikarbonil-aminopiridin (előállítását lásd a 8. példában) 3,5 ml abszolút metanolos oldatát adjuk és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, így egy félig szilárd, halványsárga színű maradékot kapunk. Ezt 20 ml abszolút etanolban oldjuk és aceton-szárazjég hűtőkeverékkel lehűtjük. Ezután intenzív keverés közben lassan összesen 200 ml abszolút étert adunk hozzá, eközben a rakciótermék színtelen, tűs kristályú anyag alakjában válik ki. Ezt leszűrjük, 1 : 9 arányú etanol-éter eleggyel és abszolút éterrel mossuk és rögtön vákuumexszikkátorban szárítjuk. A tiszta 4-terc-arraloxikarbonü-aminopiridiniumecetsav-etilészter-bromid evakuált kapillárisban bomlás közben 94°-on olvad és 210°-on barna lesz. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat, szilikagélen: Rf52A=0,49, Rfi iO =0,52, Rf 101 =0,6 (a kimutatást káliumjodidos jódoldattal végezzük). 3,39 g 4-terc-amiloxikarbonil-aminopiridiniumecetsavetilészter-bromidot oldunk 15 ml etanol és 5 ml víz elegyében és a pH-t 2 n nátriumhidroxidoldat hozzácsepegtetésével 10-re állítjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd 2 n sósavval a pH-t 6-ra állítjuk. Az elegyet ezután vákuumban kis térfogatra pároljuk be, majd etanol hozzáadásával a képződött konyhasót kicsapjuk. Ezt a műveletet megismételjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk, így a 4-terc-armloxikarbonil-arranopiridiniumecetsavat kapjuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szilikagélen: Rfs2 = 0,39, Rf! i O =0,33 Rfi 0 i=0,51 (a kimutatást káliumjodidos jódoldattal végezzük). A kiindulási anyagként alkalmazott 7-amino-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tio)-metil-cef-3-em-4-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 490 g vízmentes 7-(D-5-amino-adipinamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio)-metil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót (előállítás a 6 805 179 sz. holland szabadalmi leírás szerint) 30 ml abszolút metilénkloridban szuszpendálunk és 0,4 ml abszolút piridint és 0,92 ml trimetilklórszilánt adunk hozzá. A szuszpenziót nitrogénatmoszférában 2 órán át intenzíven 30°-on keverjük. A reakcióoldathoz 1 ml piridint adunk, majd -15°-ra hűtjük le és részletenként 6,55 ml 10%-os metilénkloridos foszforpentakloridoldatot adunk hozzá (a belső hőmérséklet nem lehet magasabb -10°-nál). A tejszerű oldatot továbbiQ 40 percen át keverjük b. —12 -on. Ezután ismét —15°-ra hűtjük le és részletekben 12,0 ml abszolút metanolt folyatunk hozzá, úgy hogy a belső hőmérséklet -10° fölé ne emelkedjék. A reakciót ezután 30 percen át ezen a hőmérsékleten, további 30 percen át pedig +25°-on folytatjuk. A hidrolízist 1,5 ml 50%-os vizes hangyasawal végezzük és a pH-t kevés (kb. 0,9 ml) trietilamin hozzáadásával 2,0-re állítjuk. Ezután 45 percen át keverjük szobahőmérsékleten, miközben egy finom csapadék képződik. Trietilamin további hozzáadásával a pH-t 4,0-re állítjuk, és a reakcióelegyet még kb. 2 órán át hűtés közben állni hagyjuk. Ezután a csapadékot szűrjük, kevés vízzel, majd metanollal, végül éterrel mossuk. Így a 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio)-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapjuk, amely 175°-on olvad, bomlás közben. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű 7-aminocefalosporánsav-származékoknak, ezen vegyületek észtereinek, mindenekelőtt könnyen hasítható észtereinek, belső sóinak vagy sóinak, mindenekelőtt alkálifém-, alkáliföldfém-, ammónium- vagy szerves bázisokkal alkotott sóinak, illetve az aminopiridinium-csoporthoz kapcsolódó savaddíciós sóinak előállítására, mely képletben Rt orto-, méta- vagy para-aminopiridiniumcsoport és R2 a kénatomhoz szénatomjával kapcsolódó 5 tagú gyűrűvel rendelkező aromás heterociklusos gyök, amely legalább két nitrogénatomot és ezenkívül egy további heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, és adott esetben 1—5 szénatomos alkil-, 1—5 szénatomos alkoxi-, 1—5 szénatomos alkiltio-, cikloalkil-, szubsztituálatlan vagy nitrocsoporttal, halogénatommal, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1—5 szénatamos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy tienilcsoporttal szubsztituált, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet, mely képletben Z Ri'-CH2-CO- általánols képletű acUgyök, ahol R,' egy adott esetben lehasítható védőcsoporttal védett orto-, méta- vagy para-aminopiridiniumcsoport, és ahol R2 ' funkcionálisan átalakított, főleg észterezett hidroxilcsoport, mely előnyösen valamely rövidszénláncú alkanoiloxicsoportot jelent, mely adott esetben halogénatommal lehet szubsztituálva, vagy e vegyületek valamely észterét, mindenekelőtt szüilészterét, vagy sóját, főleg alkálifémsóját egy Ib általános képletű tiollal, vagy ennek valamely fémsójával, előnyösen alkálifémsójával reagáltatunk, ahol R2 a fent megadott, vagy b) valamely II altalános képletű vegyületet, melyben Z reakcióképes észterezett hidroxiacetilcsoport és R2'-S-R 2 képletű csoport, ahol R 2 jelentése a fenti, vagy e vegyületek valamely észterét, előnyösen szüilészterét, vagy sóját, előnyösen alkálifémsóját egy adott esetben lehasítható védőcsoporttal védett orto-, méta- vagy para-aminopiridinnel reagáltatjuk, vagy c) valamely II általános képletű vegyületet, ahol Z hidrogénatom és R2' jelentése -S-R 2 képletű csoport, ahol R2 jelentése a fenti, vagy e vegyületek valamely észterét előnyösen szüilészterét, vagy sóját, előnyösen alkálifémsóját egy R/-CH-CO- általános képletű acücsoportot tartalmazó acüezőszerrel reagáltatjuk, ahol Ri' a fent megadott, és a keletkezett, védett aminocsoportokat tartalmazó vegyületekről lehasítjuk a védőcsoportot, és kívánt esetben, egy adott esetben jelenlevő észtercsoportot hasítunk, és kívánt esetben a keletkezett vegyületeket fém-, előnyösen alkáli- vagy alkáliföldfémsókká, ammónium- vagy szerves bázisokkal alkotott sóikká alakítjuk, vagy a keletkezett sókból a karboxücsoport felszabadításával belső sókat képezünk. (Elsőbbsége: 1972. április 19.) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 »
