164882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino- 3-szubsztituált -tiometil- cefalosporánsav- származékok előállítására
5 például rövidszénláncú alkanollal, például etanollal történő kezeléssel a kívánt szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületté alakíthatjuk át. Terápiás kezelésre közvetlenül felhasználható észterek például az olyan észterek, melyeket az 1 229 453 sz. Nagy-britanniai szabadalmi leírás és az 1 951 012 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás ismertet. Ezek az észterek a szervezetben jó felszívódó képességükkel tűnnek ki. Az észterek a HO-CH2 OCO-R általános képletű alkoholokból származtathatók le, mely képletben R hidrogénatom, alkügyök, cikloalkilgyök, cikloalkil-alkilgyök, ariigyök, aralkilgyök vagy valamely heterociklusos gyök. R főként valamely legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilgyököt, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutü-, mindenekelőtt pedig terc-butilgyököt, továbbá valamely 3—7 szénatomot tartalmazó monociklusos cUdoalkilgyököt, valamely biciklusos cikloalkilgyököt, például l-biciklo-(2,2,2)-oktil- vagy adamantügyököt, valamely monociklusos ariigyököt, például egy adott esetben szubsztituált fenügyököt, egy biciklusos ariigyököt, például egy -naftü-, 2-naftilvagy valamely szubsztituált naftügyököt, valamely mono- vagy biciklusos aralkilgyököt, például benzilvagy fenüetil- vagy egy naftil-(rövídszénláncú)-alkilgyököt, például naftilmetilgyököt jelenthet. Ezenkívül R lehet egy 5-6 gyűrűszénatomot tartalmazó heterociklusos gyök is, amely legfeljebb egy nitrogén-, kén- vagy oxigénatommal rendelkezik, például tienil-, furil-, pirril-, oxazolil-, tiazolil- vagy imidazolilgyök. A fenti gyűrűrendszerek szubsztituensei, amelyek az R gyök egy részét képezik, többek között rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkilmerkapto-, rövidszénláncú halogénalkil-, például mono-, di- vagy trihalogénalkilgyökök, melyekben a halogén fluor-, bróm- vagy klóratom lehet, valamint nitrocsoportok. Ezen észterek előállítására szolgáló eljárás leírása a már említett Nagy-britanniai szabadalmi leírásban található meg. A tiollal végzett reakciót a 617 687 számú belga vagy a 6 805 179 számú holland szabadalmi leírásokban ismertetett módon inert oldószerben, például egy alkoholban, éterben, ketonban, N,N-diszubsztituált amidban, például dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban, sók alkalmazása esetén előnyösen valamely vízzel elegyedő inert oldószerben vagy víz és valamely ilyen oldószer elegyében, például acetonban, metanolban, etanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy ezek vízzel alkotott elegyeiben, előnyösen vizes acetonban végezzük. A reakció hőmérséklete +15 és +70M,eC között van, előnyösen 40-60 °C. Az oldat pH-ját előnyösen 5,0 és 7,5 között tartjuk. Ha szükséges, valamely puffert, például nátriumacetátot, vagy ha a vegyületet alkálifémsójaként alkalmazzuk, például ecetsavat használunk. A II általános képletű vegyület - melyben R2'-S-R 2 képletű csoport és Z reakcióképes észterezett hidroxiacetilcsoport - egy adott esetben védett aminopiridinel végzett reakcióját szobahőmérsékleten vagy kissé emelt vagy csökkentett hőmérsékleten, előnyösen 20—40 °C-on végezzük. A reakciót előnyösen valamely hidrogénhalogenid megkötőszer, például valamely tercier amin, főleg valamely tri-(rövidszén-164882 6 láncú)-alkilamin, előnyösen diizopropiletilamin (Hönig-bázis) jelenlétében végezzük. Az olyan II általános képletű vegyületek acilezését, melyekben R2' jelentése -S-R 2 képletű csoport és Z 5 hidrogénatom, az önmagában ismert, főleg acilezésére ismert módon végezzük. Ebben az esetben az acilgyökben szereplő aminocsoportot nem kell feltétlenül védeni. Eljárhatunk például úgy, hogy a II általános képletű vegyület valamely savaddíciós sóját, 10 főleg egy fentiekben megadott halogénhidrogénsawal, például sósavval alkotott sóját Rr CH 2 -COOH általános képletű sav savhalogenidjével, például fiuoridjával, bromidjával, jodidjával vagy elsősorban kloridjával reagáltatjuk. Ezenkívül végezhetjük úgy is az 15 acilézést, hogy a II általános képletű vegyületet valamely R^CHj-COOH általános képletű sav N-karboxi-anhidridjével (Leuch-anhidriddel) kezeljük. Előnyösen az acilgyökben szereplő aminocsoportot a fentiek szerint védjük, és az acilézést a peptíd-szinté-20 ziseknél ismert módon végezzük el, például a karbodiirrdd-módszerrel, vagy más hasonló módszerekkel, kondenzálószer alkalmazása mellett, vagy azid-módszerrel, aktívált észtermódszerrel vagy vegyes anhidridmódszerrel. 25 Előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek az előzőkben különösen hatékonyként megadott végtermékekhez vezetnek. Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak az eljárásnak azok a megvalósítási változatai is, 30 melyek szerint az eljárás egy tetszőleges lépésében közbenső termékként keletkezett vegyületből indulunk ki és a hiányzó eljárási lépéseket végezzük el, vagy az eljárást tetszőleges lépésében félbeszakítjuk, vagy melyek során a kiindulási anyagokat a 35 reakciókörülmények között képezzük, vagy a reakciókomponenseket adott esetben sóikként használjuk. Az eljárásban alkalmazott módszerek szerint az új vegyületeket bázisként vagy sóikként nyerjük. A sókból a bázisok az önmagukban ismert módszerekkel 40 nyerhetők. Ez utóbbiakból gyógyszerészetileg elfogadható sók képzésére alkalmas savakkal történő reagáltatással ismét sókat nyerhetünk. Ilyen savak például a sósav vagy hidrogénbromid, perklórsav, salétromsav vagy tiociánsav, kénsav vagy foszforsav, 45 vagy a hangyasav, ecetsav, propionsav, gUkolsav, tejsav, piroszőlősav, oxálsav, maionsáv, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, hidroximaleinsav, dihidroximaleinsav, benzoesav, fenilecetsav, 4-amino-benzoesav, 4-50 -hidroxibenzoesav, antranilsav, fahéjsav, mandulasav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, 2-fenoxibenzoesav, 2--acetoxibenzoesav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-tolúolszulfonsav, naftalinszulfonsav vagy szulfanilsav. 55 Az új vegyületek gyógyszerként, például gyógyászati készítmény alakban alkalmazhatók. E készítmények a vegyületeket enterális, topikális (felületi) vagy parenterális adagolásra alkalmas, gyógyászatilag használt szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal 60 együtt alkalmazzák. Ilyenek előállítására olyan anyagok jöhetnek számításba, melyek a találmány szerinti vegyületekkel nem reagálnak, mint például a víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzil-65 alkohol, gumi, propilén-glikol, polialkilénglikolok.
