164874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1(2H)-ftálazinonok szubsztituált származékainak előállítására

164874 383-389 (1963)]. A narkotizált, spontán lélegző állatoknak intravénás úton adtuk be a vizsgálandó vegyületet. A kísérleti körülmények között a vizsgálandó vegyület által kiváltott koronária-artériatágulás a koronária-átáramlás fokozódásához, és ezzel együtt koronária-vénás vérben az oxigénnyomás növekedéséhez vezet. Az oxigénnyomast Gelichmann és Lubbers módszerével, polarográfiás úton, platinaelektród felhasználásával határoztuk meg (U. Gleichmann, D. W. Lübbers: „Die Messung des Sauerstoffdruckes in Gasen und Flüssigkeiten mit der 10 Platin-Elektrode unter besonderer Berücksichtigung der Messung im Blut", Pflügers Arch. 271, 431-455 (1960). A szívfrekvenciát az artériás vérnyomás systoles maximumánál elektromos úton folyamatosan regisztráltuk. Az artériás vérnyomást ismert módon mértük az artéria femoralishoz csatlakozó Stathamstrain-gauge típusú elektromanométerreí. A farmakológiai vizsgálatok eredményeit az 1. táblázatban közöljük. A hatóanyagokat minden esetben hidrokloridjaik formájában adtuk be. /. táblázat Hatóanyag LD50 i.v. g/kg egér Dózis mg/kg i.v. Maximális oxigénnyomásnövekedés a koronária-vénás vérben % perc Maximális szívfrekvenciaváltozás % perc Maximálisvérnyomásnövekedés (systoles) (dastolés) % perc 2- .r

[4-(/J-/3,4,5--trimetoxibenzoiloxi)-etü)-piperazino]-j3--,5-trimetoxibenzoiloxi)-propil -5,6,7--trimetoxi-l(2H>ftálazinon -0,05 + 108 30 +15 30 + 8/-6 5 2-[7-(4-metil-piperazino)-(3(3,4,5-trimet-oxibenzoiloxi)-propil]-5,6,7-trimetoxi-l(2H)-ftálazinon 0,12 0,1 + 41 10 +7 >5 --3-(7-dietilamino-0--hidroxi-propil)-4--metil-7-etoxikarbonil-metoxi-kumarin (összehasonlító anyag), BSM 5019 sz. francia szabadalmi leírás) -2,0 +118 65 -A találmány szerinti eljárást az alábbi példában ismertetjük. Példa (XI) képletü vegyület előállítása 42,2 g (0,1 mól) 2- 7-[4-(j3-hidroxi-etil)-piperazino-j3-hidroxi-propil -5,6,7-trimetoxi-l(2H>ftálazinont 300 ml vízmentes kloroformban oldunk, és az oldathoz 30,3 g (0,3 mól) trietilamint adunk. Az oldatba keverés közben, szobahőmérsékleten 69 g (0,3 mól) 3,4,5-trimetoxi-benzoilklorid 200 ml vízmentes kloroformmal készített oldatát csepegtetjük, és a beadagolás után a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet forrásig melegítjük, és 10 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot híg sósavoldatban oldjuk. Az oldatot élesre szűrjük, és a savas-vizes szűrletet káliumhidroxiddal meglúgosítjuk. 45 50 55 60 65 A kivált terméket etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot káliumhidroxid fölödd szárítjuk, majd az oldatba száraz sósavgázt vezetünk. 57 g (64,6%) 2- 7-4-[/3-(3,4,5-trimetoxibenzoiIoxi)-etil]-piperazino -0-(3,4,5-trimetoxibenzoiloxi)- propil -5,6,7-trimetoxi-l(2H)-ftálazinon-dihidrokloridot kapunk 190°C-on olvadó színtelen tűkristályok formájában. A kiindulási anyagként felhasznált 2- 7-[4-(0-hidroxi-etil)-piperazino-|3-hidroxi-propil -5,6,7-trimetoxil(2H)-ftálazinont a következőképpen állítjuk elő: 29,2 g (0,1 mól 2-(2',3'-epoxi-propil)-5.6,7-trimetoxi-l(2H)-ftálazinont és 39 g (0,3 mól) N4

(0-hidroxietil>piperazint 250 ml alkoholban oldunk, és az oldatot 12 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az átlátszó reakcióelegyből vákuumban lepároljuk az oldószert és az N4

-(j3-hidroxi-etil)-piperazin fölöslegét. A mamardékot etilacetátból átkristályosítjuk. 32 g (76%) színtelen, kristályos, 111-112 C-on olvadó 2- 7-[4-(/3-hidroxi-etil)-piperazino]-/3-