164854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4,5- tetrahidro-1,5-eteno-2H-3- benzazepin-2-on- származékok előállítására
9 164854 10 eteno-2H-3- benzazepin-2-on 250 ml xilollal készített, 100 C°ra melegített szuszpenziójához. Amikor az izocianát hozzáadása befejeződött, visszafolyató hűtővel ellátott rendszerben 2 órán át forraljuk a reakcióelegyet, majd utána csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk etiléterben, majd aktív szenes derítés után az oldatot szűrjük és szárazra pároljuk. Az így előállított anyagot izopropiléterből átkristályosítjuk. 132 g 3-(N-metilkarbamil)- 1,3,4,5- tetrahidro-1,5- eteno-2H-3-benzazepin-2-ont kapunk, amely fehér, szilárd anyag. A kitermelés 83%, olvadáspont: 119-121 C°. Elemi összetétele:C, 4H 14 N 2 0 2 (M =242): számított: C 69,4%; H 5,8%; N 11,6%; talált: C 69,7%; H 5,9%; N 11,5%. Az 5. példa szerinti eljárás segítségével a következő N-karbamil-benzazepinonokat állítottuk elő: 3-ÍN- allilkarbamil)- 1,3,4,5-tetrahidro-1.5-eteno-2H-3-benzazepin-2-on, olvadáspontja: 87 90 C°, kitermelés: 90%. Elemi osszetételcC]6 H 16 N 2 0 2 (M =268): számított: C 7,6%; H 5,9%; N 10,5%; talált: C 70,9%; H 5,6%; N 10,4%. 3- (N-metilkarbamil )-8- metoxi- 1,3,4,5- tetrahidro-1,5- eteno-2H- 3- benzazepin-2-on, olvadáspontja: 99-100 C° kitermelés 16%. Elemi összetétele: C15 H 16 N 2 0, ÍM -27?) számított: C 66,3%; H 5,9%; N 10,37.. talált: C 65,7%; H 5,8%; N 10,7 ,. 3- (N-fenilkarbamil)- 1.3,4,5- tetrahidro-1,5-eteno-2H-3-benzazepin-2-on. olvadáspontja: 176- 177 C°, kitermelés: 94%. Elemi összetétele: C, 9 H, 6 N 2 0 2 (M = 304); számított: C 75,0%.; H 5,3%; N 9,2%; talált: C 74,2%; H 5,3%; N 8,8%. 3- (N-etilkarbamii)- 1.3,4,5- tetrahidro- 1,5-eteno-2H-3- ben/a7epin-?-on. Olvadáspontja: 85.5 86 C°, kitermelés: 35%. Elemi összetétele C, 5 H, 6 N 2 0 2 (M = 256): számított: C 70,3%; H b,3%; N 10,9%; talált: C 71,0%; H 6,2%; N 10,9%. 3-(N- metükarbamil)- 7-klór- 13,4,5- tetrahidro-1,5-eteno-2H-3- benzazepin-2-on, olvadáspontja: 156-158 C°, kitermelés: 69%. Elemi összetétele: C14 H 13 C1N 2 0 2 (M = 276,5): számított: C 60,8%; H 4,7%; N 10,1%; talált: C 61,9%; H 4.8%; N 10,1%. 3-{N-allilkarbamil)-7- klór-1,3,4,5- tetrahidro-1,5-eteno-2H-3- benzazepin-2-on, olvadáspontja: 116-118 C° kitermelés: 67%. Elemi összetétele: C, „ H, 5 CIN 2 0 2 (M = 302.5): számított: C 63,4%; H 4,9%; N 9,3%; talált: C 64.6%; H 4,8%; N 9,3%. 3-(N-fenilkarbamil)- 7-klór-l,3,4,5- tetrahidro-1,5-eteno-2H-3-benzazepin-2-on, olvadáspontja: 147-149 C°, kitermelés: 627c Elemi összetétele: C19 H 5 C1N 2 0 2 (M = 338,5): számított: C 67,3%; H 4,4%; N 8,3%: talált: C 66,8%; H 4,5%; N 8,5%. 3 -(N -met ilkarbamil)-7-etil-1,3,4,5-tetrahidro-1,5-eteno-2H-3-benzazepin-2-on, Kitermelés: 79%, forráspontja: 195-200 C°/0,001 Hgmm. Elemi összetétele: C, 6 Hí 8 N 2 0 2 (M = 270): számított: C 71,1%; H 6,7%; N 10.4%; talált: C 70,5%; H 6,7%; N 9,7%. 3-(N-metilkarbamil)-7,8- dimetil-,1,3,4,5- tetrahidro-1,5-eteno-2H-3-benzazepin-2-on, olvadáspontja: 151-153 C°, kitermelés: 75%. Elemi összetétele: C16 H, 8 N 2 0 2 (M =270): 5 számított: C 71,1%; H 6,7%; N 10,4%; talált: C 71,2%; H 6,2 %; N 10,3%, A központi idegrendszerre gyakorolt hatásuk következtében a találmány szerinti eljárással előállított benzazepinonok gyógyszerként használ-10 ahtók. Különösen hatásosak anxiolitikumokként és stimulánsokként alkalmazva, amint ezt a következő farmakológiai vizsgálatok mutatják. A vizsgálatok céljaira az alábbi vegyületeket használtuk: 15 Vegyület: (A) 1,3,4,5- tetrahidro- 1,5-eteno-2H- 3-benzazepin-2-on, (B) 3- metil- 1,3,4,5-tetrahidro- 1,5-eteno-2H-3 -benzazepin-2-on, 20 (C) 3- (N-metilkarbamil)- 1,3,4,5-tetrahidro- 1,5-eteno- 2H- 3- benzazepin-2-on, (D) 3- metil-7-etil- 1,3,4,5-tetrahidro- 1,5-eteno-2H- 3-benzazepin-2-on, (E) 3-metil- 7-klór- 1.3,4.5-tetrahidro- 1,5-eteno-2b 2H-3-benzazepin- 2-on, (F) ^ "'-dimeiil 1 v4.5-tetrahidro- 1,5-eteno-2H-3-benzazepin-2-on (G) 3- (N-metilkarbamil)- 7-klór- 1,3,4,5-tetrahidro- 1,5-eteno- 2H-3- benzazepin-2-on, 30 (H) 3- fN-fenilkarbamü)- 1,3,4,5-tetrahidro- 1,5-eteno- 2H- 3-benzazepin-2-on, (I) 3- (N-allilkarbamil)- 7-klór- 1,3,4,5-tetrahidro- 1,5-eteno- 2H-3-benzazepin- 2-on, (J) 3- (N-fenükarbamil)- 7-klór- 1,3,4,5-tetra-3L hidro- 1.5-eteno- 2H- 3-benzazepin-2-on. Kezdeti teljesítmény-teszt patkányokon 40 (A feltalálók eredeti, szakirodalomban nem közölt módszere) A patkányok valamely feltételes reflexre történő beidegzése során az állatokat 3 másodpercig tartó elektromos sokkolással, amelyet néhány perces 45 időszakon belül többször ismétlünk, kényszerítjük arra, hogy védekezési reakcióként futással reagáljanak az ingerre. A veleszületett futási reakció a sokk vége előtt lép fel 20 kísérletből 15-20-szor. Néhány órával később a beidegzsét megismételjük ,( és a védekezési teljesítmény csökkenését figyelhetjük meg. Ez a jelenség úgy magyarázható, mint a konfliktus-helyzet hatásának érvényesülése, amely a második kísérlet-sorozatban a teljesítményt < .k-55 kenti. Anxiolitikus anyagok ezzel ellentétes haiar fejtenek ki. Az (A) termék 1,2 mg/testsúly kg-os peritoneálisan alkalmazott adagja már növeli a teljesítményt. A többi vegyület minimális adagja mg/testsúly .j0 kg-ban, amely mennyiség már növeli a teljesítményt, a következő: (B) vegyület 11 ÍC) 3,1 (D) 7,1 ob (E) 2,3
