164832. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-amino-izokinolinok előállítására
3 164832 4 alkoxicsoportot jelentenek, és z a fenti jelentésű - különösen szívkoszorúértágító és vérnyomásfokozó hatásuk van, úgyhogy miokardiás és hemorrágiás sokk kezelésére alkalmazhatók. Erre a célra alkalmas addag 0,3 —150 mg, előnyösen parenterálisan például intramusz- 5 kulárisan beadva. A többi (1) általános képletű vegyület vérnyomáscsökkentő hatású, és vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók. Alkalmas napi adag például 20-600 10 mg lehet, előnyösen 2—4 részre osztva 5-300 mg-os részadagokban vagy késleltetett hatású alakban beadva. A fent felsorolt vegyületek perorálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók, és a szokásos segéd- és ,5 adalékanyagokkal együtt alkalmas gyógyszerkészítményekké dolgozhatók fel. Az (I) általános képletű vegyületek a szabad bázis vagy a szabad bázissal azonos hatású, gyógyászatilag 20 elviselhető savaddiciós só alakjában alkalmazhatók. Alkalmas savaddiciós sók például a hidrokloridok, hidrobromidok, nitrátok, szulfátok, foszfátok, szukcinátok, benzoátok, acetátok, p-toluolszulfonátok, metánszulfonátok, benzolszulfonátok, maleátok és 25 fumarátok. Alkalmas tabletta összetétele például a következő: 50 mg (1) általános képletű vegyület, 10 mg tragant, 197,5 mg laktóz, 25 mg kukoricakeményítő, 15 mg x talkum és 2,5 mg magnéziumsztearát. Parenterális adagolásra, például sokk kezelésére a gyógyszerkészítményeket ismert módon, egy (I) általános képletű vegyület hatékony mennyiségét Ä adalékanyagokkal, például diszpergálószerekkel, nedvesítőszerekkel, pufferanyagokkal és egyéb alkot órészekkel együtt szokásos iners vivőanyagba, szuszpenzióba vagy oldószerbe belefoglalva állíthatjuk elő. 40 Intravénás injekcióra alkalmas oldat például a következő alkotórészeket tartalmazza: 5s% (I) általános képletű vegyület, izotóniás oldat keletkezésére szükséges nátriumklorid, a pH-érték beállítására 45 szükséges puffer, 10-20 s% etanol, 15—25 s% propilénglikol és 55-75 s% injekcióra alkalmas víz. A perorális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítmények általában 1 -90 s%, előnyösen 3-40 s% ^ hatóanyagot tartalmaznak iners vivőanyaggal együtt. Az (I) általános képletű vegyületek közül az (la) általános képletűek előnyösek, különösen azok, amelyek képletében Y' és Y', metoxicsoportot jelentenek. 1-[4-(2—Hidroxietil)—1-piperazino]-6,7-dimetoxi-izokinolin 2.6 g l-klór- 6,7-dimetoxi- izokinolin és 6,0 g 66 4-(2-hidroxietil)- pipeTazin keverékét 2 óra hosszat 140 C -on melegítjük, majd 50 ml izopropanolt és 2 g nátriumkarbonátot adunk hozzá. A kapott keveréket 15 percig visszafolyatás közben melegítjük, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, és így l-[4-(2-hidroxietilV l-piperazino]-6,7- dimetoxi-izokinolint kapunk: Olvadáspontja 115-118 C°. Hozam 60%. 76 2. példa l-(5-Hidroxipentil)- amino-6,7-metilénd'oxi-izokinolin 1,8 g l-klór- 6,7-metiléndioxi-izokinc'in és 5 g 5-hidroxipentilamin keverékét 5,5 óra hosszat 14C C°-on melegítjük. Az így kapott reakcióterméket metanolban oldjuk, az oldathoz nátriumkarbonátot adunk, és a keveréket 15 percig visszafolyatás közbül melegítjük. A kapott keveréket szűrjük, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradék olajat kloroformban oldjuk, az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk. Az így kapott olajos terméket etanol és etilacetát elegyéből, majd ezután etilacetát és metanol elegyéből újra átkristályosítva l-(5-hidroxipentil)amino-6,7-metiléndioxi- izokinolint kapunk. Olvadáspontja 132,5-134 C °. Hozam: 32%. 3. példa Az 1. vagy a 2. példa szerint eljárva, és az alkalmas kiindulási vegyületeket körülbelül egyenértéknyi mennyiségben alkaímazva, a következő vegyületeket kapjuk: a) 1- [3- bisz-(2-hidroX'etil)- aminopropil]-amino -6,7-dimetoxi-izokinolin. A dihidroklorid olvadáspontja 154-156 C°. b) 1- [3- bisz-(2-hidroxietil)- aminopropilj-amino -6,7-metiléndioxi- izokinolin, op. 94-99 C° (etanolból átkristályosítva). Hozam 49% c) l-[4-(2- hidroxietil) — l-piperazino]-6,7-metiléndioxi- izokinolin op. 107-108 C" (bomlik) (etilacetátból átkristályosítva). d) 1- [3-bisz- (2-hidroxietil)- aminopropilj-amino -izokinolin. Olaj. Infravörös spektrumban abszorpció 3210 cm l -nél. Hozam: 95%. e) 1-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazino]- izokinolin. Olaj. Magmágneses rezonanciaspektrum: multiplettek: 2,75,3,60, 7,6 és 8,1. f) l-[(5- hidroxipentil)- amino[-izokinohn, op. 109-110 C° (etilaccátból átkristályosítva). Hozam: 85%. g) 1-[4-(2-hidroxietil)- l-piperazino]-6,7-dimetil- izokinolin. Olaj. Infravörös spektrumban abszorpció 3360 cm-l-nél (-OH). h) l-f(5- hidroxipentil)- aminoJ-6,7-dimetil- izokinolin, op. 131-134 C°. i) l-[(2,3- dihidroxipropil)- aminoj-izokinolin, op. 102-104 C° 4. példa 1- [3-bisz-(2-hidroxietil)- aminopropilj-amino -6,7-dimetoxi- izokinolin a) 6,7-Dimetoxi-izokinolin- 1-tiol Foszforpentaszulfidnak 30 ml vízmentes piridinnel készült oldatához szobahőmérsékleten részletekben hozzáadunk 5,5 g 6,7- dimetoxi- 1-hidroxi-izokinolint. A keveréket visszafolyatás közben másfél óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt olajat kloroform és víz között megosztjuk, és háromszor extraháljuk. Az egyesített kivonatokat szárítjuk, és kovasavgélen való
