164831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(alfa-hidroxifenetil)-1-fenil-2,3-dihidro-izoindolok előállítására
3 164831 4 képletében A és B a szénatommal együtt karbonilcsoportot alkot, és X alknxicsoportot jelent A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt II általános képlet keretébe tartozó Ha, lie és He általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: a) A Ha általános képletű vegyületek előállítására -ebben a képletben R,. R2 , R,, R 4 X, Y és Z a fenti jelentésűek IIb általános képletű vegyületeket -ebben a képletben R,, R2, Rj, R 4 , X, Y és Z a fenti jelentésűek alkálifémhidrid segítségével iners szerves oldószerben redukálunk. b) A Ilc általános képletű vegyületek előállítására ebben a képletben R,, R2 , R 3 , R 4 , A és B a fenti jelentésűek Ild általános képletű vegyületeket -ebben a képletben R,, R2 , R 3 , R 4 , A és B a fenti jelentésűek, és R5 14 szénatomos alkilcsoportot jelent - iners szerves oldószerben savas hidrolízisnek vetünk alá c) A He általános képletű vegyületek előállítására -ebben a képletben R,, R2 , R, R 4 és R, a fenti jelentésűek III általános képletű vegyületeket -ebben a képletben R,. R, és R5 a fenti jelentésűek, és M alkálifémiont jelent - IV általános képletű vegyületekkel ebben a képletben R3 és R 4 a fenti jelentésűek, a Hal klór- vagy brómatomot jelent iners szerves oldószerben reagáltatunk. Az a) pontban ismertetett eljárást a következőképpen hajthajtuk végre: A IIb általános képletű vegyületek redukciójához alkálifémhidridként előnyösen litiumaluminium hidridet vagy nátriumbórhidndet használunk. A reakcióhoz alkalmas iners szerves oldószerek előnyösen a kevés szénatomos alkoholok vagy azok az oldószerek is, amelyeket az I általános képletű vegyületek előállítása során használunk. A reakciót úgy végezhetjük, ahogy azt az I általános képletű vegyületek előállításánál ismertettük. A b) pontban ismertetett eljárást a következőképpen végezhetjük: A Ild általános képletű vegyületek savas hidrolízisét célszerűen 3 pH érték alatt, előnyösen 1 és 2 pH érték kö/ött végezzük. A savas közeget például kénsavval, p-toluolszulfonsavval vagy előnyösen sósavval állíthatjuk elő A hidrolízist célszerűen 40 és 100 C'. előnyösen 40 és 80 C° között vizzel elegyedő oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban, mint a metanol vagy etanol, végezzük. A cl pontban ismertetett eljárást a következőképpen végezhetjük: A 111 általános kepletu vegyületeknek a IV általános képletű vegyületekkel való reagáltatását célszerűen 0 és 80 (' , előnyösen 20 és 30 C° között végezzük, és oldószerként dimetilformamidot használunk. A reakcióidő például 1 és 5 óra között lehet. A fenti eljárásokkal előállított II általános képletű vegyületeket ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. A II általános képletű vegyületeknek az I általános képletű vegyületekhez hasonlóan két aszimmetrikus szénatomjuk van. és így optikai izomer tormaik is léteznek, amelyek megfelelnek az I általános képletű vegyületekének. A lib általános képletű vegyületeknek csak egy optikailag aktív centrumuk van, és ezért optikai izomerjeik vagy racemátjaik lehetnek. Mindezek a módosulatok a találmány egy részét alkotják. Az a) pontban ismertetett eljárás során diasztereomer keverékeket kapunk, míg a többi eljárásban olyan vegyületeket kapunk, amelyek módosulata a kiindulási vegyületek módosulatától függ. A c) pont szerinti eljárásban kiindulási anyagként 5 használt III általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy V általános képletű vegyületeket - ebben a képletben R,, R2 és R 5 a fenti jelentésűek - alkálifémhidnddel reagáltatunk. A fenti eljárásban alkálifémhidridként célszerűen nátrium- vagy káliuni-10 hidridet használunk. Az eljárást egyébként a c) pontban leírt módon végezhetjük. A kapott III általános képletű vegyületeket ismert módon elválaszthatjuk, és tisztíthatjuk. 15 Az előző eljárásban kiindulási anyagként használt V általános képletű vegyületek VI általános képletű vegyületeknek - ebben a képletben M, R, és R2 a fenti jelentésűek - trialkiloxóniumtetrafluoroboráttal, előnyösen trietiloxóniumtetrafluoroboráttal iners oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, mint amilyen a metilénklorid, 20 és 30 C° között 2 és 16 óra közötti reakcióidő alatt végzett reakciójával állíthatókelő. 25 A IV általános képletű vegyületek előállítását W.D. Langley [Organic Syntheses Coll. Vol. I. 127 (1941)| és R.M. Cowper és L.H. Davidson [Organic Syntheses Coll. Vol. II. 480 (1943)], a VI általános kepletu vegyületek előállítását a 6 402 928 számú 30 holland közzétett szabadalmi bejelentés és a Chem. Abstr. 62, 6438 (1965) helye ismertetik. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületeknek és sóiknak kedvező farmakodinamikus 35 tulajdonságaik vannak, elsősorban vérkoleszterinszintet és vér-zsirszintet csökkentő hatásúak. Az új vegyületeket ezért a vér-zsírszint csökkentésére használhatjuk. A vér-zsírszint csökkentéséhez naponta szükséges I 40 általános képletű vegyület mennyisége 60-1500 mg, amelyet célszerűen 15-750 mg-os reszadagokbau naponta 2-4 alkalommal vagy retart formában adhatunk be. 45 Az I általános képletű vegyületeket és sóikat gyógyászatilag alkalmas hígító- és hordozóanyagokkal keménytöltésű kapszulákban vagy tablettákban adhatjuk be. Az 1 általános képletű vegyületek gyógyászatilag 50 alkalmazható savaddiciós sóit, amelyek az I általános képletű vegyületekkel azonos hatásfokuak, úgy állíthatjuk elő, hogy az I általános képletű bázikus vegyületeket alkalmas savakkal, például ásványi 55 savakkal, mint amilyen a sósav, kénsav, hidrogénbromid vagy foszforsav, vagy szerves savakkal, mint amilyen a borostyánkősav, benzoesav, ecetsav, p-toluolszulfonsav, maleinsav és benzolszulfonsav, reagáltatjuk. 60 Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, p-klóratomot és R2 hidrogénatomot jelent, elsősorban az l-(a-hidroxi-p-klórfenetil)-l-(p-klórfenil)-2,3 dihidro-izoindol, l-(a-hidroxi-65 3,4-diklórfenetil)-l- (p-klórfenil)-2.3-dihidro- i/oindol, l-(a-hidroxi-m- trífluormetilfenetil)- l-(p-klórfenil)- 2,3-dihidro- izoindol és l-(a-hidroxi-p-tntluormetilfenetil)-l-(p-klórfenil)- 2,3-dihidro-izoindol. A fenti vegyületeket előnyösen izomerjeik alakjában használjuk, amelyeket úgy kapunk, hogy olyan II általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyek képletében A és B a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt karbonilcsoportot és X alkoxi-75 csoportot jelent.
