164803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás olefinek katalitikus aszimmetrikus hidrogénezésére
3 164803 4 benzaldehidet acilglicinnel, pL acetilglicinnel és ecetsavanhidriddel reagáltatunk, majd a kapott azlakton vegyületet hidrolízissel a kívánt telítetlen prekurzor-vegyületté alakítjuk. Az eljárást a (B) és (C) reakcióegyenletben ismertetjük; a (B) reakcióegyenletben kiindulási anyagként benzaldehidet és acetilglicint tüntettünk fel. A fenti prekurzor-vegyületek fenü-csoportjához különféle ö szubsztituensek kapcsolódhatnak. A fenil- csoporthoz kapcsolódó szubsztituensek az előállítani kívánt fenilalanin-származékoknak megfelelő csoportok lehetnek. Eljárhatunk úgy is, hogy a kívánt íenilalanin-származékok fenil-csoportjához kapcsolódó szubsztituenst utólag alakítjuk ki a molekulában. 1 Q Az utóbbi eljárásváltozat szerint a 3-(3,4-dihidroxi-fenil)alanint pl. úgy állíthatjuk elő, hogy vanillinből ot-acetamido-3 -metoxi-4 -hidroxi-fahéjsavat állítunk elő, a telítetlen vegyületet hidrogénezzük, és a kapott N-acetil- 3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)- alanint hidrolízissel a kívánt 3-(3,4-dihidroxifenil)- alaninná alakítjuk, 15 A fenilalanin- származékok enantiomerjei közül az L-konfigurációjú vegyületek különösen értékesek. A 3- (3,4-dihidroxi-fenil)- L-alanin (L-Dopa) a Parkinson-kór tüneteinek kezelésére alkalmazható, ismert értékes gyógyászati hatóanyag. Az L-fenil-alanin az L-aszparagü-L-fenil- alanin- alku- 20 észterek szintézisének közbenső termékeként használható fel. Az utóbbi vegyületek kitűnő szintetikus édesítőanyagok. A találmány szerinti eljárásban felhasználható optikailag aktív hidrogénátvivő katalizátorok a ródium vagy iridium oldható koordinációs komplex vegyületei lehetnek, amelyek legalább egy optikailag aktív foszfin-ligandumot tártai- 25 máznak. Tekintettel arra, hogy a katalizátorok a reakcióelegyben oldódnak, e katalizátorokat homogén katalizátoroknak nevezzük. A foszfin ligandumok pl. ARS R 6 R 7 általános képletű vegyületek lehetnek, ahol A foszforatomot vagy arzén-ato- 30 mot jelent, RS,R 6 és R 7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport, amino-, karbonü-, aril-, nitro- vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített alkil-csoport, aril-csoport, ariloxicsoport, fenil-csoport, alkoxi-, alkil-, hidroxi-arüoxi-, amino- -._ és/vagy nitro-csoporttal helyettesített, legföljebb 3 helyettesítőt tartalmazó fenil-csoport, legalább 3 szénatomot tartalmazó cikloalkü-csoport, helyettesített cikloalkü-csoport, pirril-csoport, tienil-csoport, furü-csoport, piridil-csoport, piperidil-csoport vagy 3-koleszteril-csoport. A találmány szerinti eljárásban felhasznált koordinációs 40 fémkomplexek optikai aktivitása az optikailag aktív foszfinligandum jelenlétének tulajdonítható. Az optikailag aktív íoszíin-ligandumokban a foszfor-atomhoz három különböző csoport kapcsolódik, vagy a foszfor-atomhoz egy optikailag aktív csoport kapcsolódik. 4c A koordinációs fémkomplexek pl. M1 X n L 3 általános képletű vegyületek lehetnek - ahol M1 jelentése ródium vagy iridium-atom, X jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom 50 vagy jódatom, L a fentiekben ismertetett foszfin-ligandumot jelenti, n jelentése 1 vagy 3. gc A találmány szerinti eljárásban felhasználható koordinációs fémkomplexekben elegendő, ha csak az egyik ligandum optikailag aktív. Ha a ligandum optikai aktivitása annak tulajdonítható, hogy a foszfor-atomhoz optikailag aktív csoport kapcsolódik, elegendő, ha a foszfor-atomhoz csak egy optikailag aktív cso- 60 port kapcsolódik míg a másik két kapcsolódó csoport optikailag inaktív vagy egymás között azonos csoport lehet. Ennek megfelelően az R5 , R 4 és R 7 csoportok közül csak egynek kell optikai aktivitással rendelkeznie, míg a fennmaradó két csoport optikailag inaktív, vagy egymás között azonos gyök lehet, cg A találmány szerinti eljárásban pl. az (I) - (Xll)általános képletű koordinációs fémkomplex-katalizatorokat használhatjuk fel. A képletekben M1 , M', X, A, R\ R4 és R 7 jelentése a fent megadott: az aszimmetrikus atomot vagy aszimmetrikus csoportot csillaggal (x) jelöljük. A csillaggal nem jelölt csoportok optikailag inaktívak. (I) M'X(A XR 5 R 4 R 7 )3 II M ,X(A X R S R»R 7 ) 5 (AR 5 R 6 R 7 ) (III) M ,X(A X R 5 R , R 7 )(AR 5 R S R 7 ) J (IV) M'X(AR X'R*R 7 ) 3 (V) M 1X(AR X5 R 6 R 7 ) 2 (AR 5 R 6 R 7 ) (VI) M'X(AR XSR 6 R 7 )(AR 5 R 6 R 7 ) 2 (VII)M, X 3 (A X R 5 R ,> R 7 ) 3 (VIII) M'X 3(A X R 5 R 4 R 7 ) 2 (AR 5 R 4 R 7 ) (IX) M'X 3(A X R 5 R 4 R 7 )(AR 5 R 6 R 7 ) 2 (X) M'X 3(AR Xs R 4 R 7 ) 3 (XI) M'X 3(AR X5 R'R 7 ) 3 (AR 5 R 6 R 7 ) (XII)M1 X,(AR Xs R 6 R 7 ) (AR 5 R 4 R 7 ) 2 A fenti képletekben az egyszerűség kedvéért foszfor-atomhoz kapcsolódó csoportok közül az R5 csoportokat jelöltük aszimmetrikusnak, hangsúlyozzuk azonban, hogy a vegyületekben az Rs , R 4 vagy R 7 csoportok bármelyike lehet aszimmetrikus. A fématomhoz további gyökcsoportok is kapcsolódhatnak. Az M1 X n L, általános képletek nemcsak azokat a vegyületeketjelölik, ahol a fématomhoz két, illetve három ligandum kapcsolódik, hanem azokra a vegyületekre is kiterjednek, amelyekben a fém-ligandum koordinációs kötések száma az L ligandum index-számával azonos, azonban egy ligandum több koordinációs kötéssel kapcsolódik a fémhez. Ennek megfelelően az M'X,,L3 általános képlet azokat a vegyületeket is jelenti, amelyekben a fématomhoz csak két ligandum kapcsolódik, azonban a ligandumok egyike két fém-ligandum koordinációs kötést képez. Az M'Xn L 3 általános képlet továbbá azokat a vegyületeket is jelöli, amelyekben a fématomhoz egyetlen ligandum kapcsolódik három koordinációs kötéssel. A foszforatomhoz pl. a következő szubsztituensek kapcsolódhatnak: metil-, etil-, propil-, izopropil-csoport, izomer butil-csoportok. izomer pentil-csoportok, izomer hexil-csoportok, izomer heptilgö-csoportok, izomer oktil-csoportok, izomer nonil-csoportok, izomer decil-csoportok, izomer undecil-csoportok, izomer dodecil-csoportok, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, fenil-, acetoxi-fenil-, metilfenil-, etilfenil-, propilfenil-, butilfenil-, dimetilfenil-, trimetilfenil-, dietilfenil-, hidroxifenil-, fenoxifenil-, o-anizil-, 3-koleszteril-, benzil-, pirril-, furil-, piridil-, tienil-, piperidil-, mentil-, bornil- és pinil-csoport. A találmány szerinti eljárásban felhasználható katalizátorok pl. az alábbi optikailag aktív foszfin-ligandumokat tartalmazhatják: metil-etil-foszfin, metil-izopropil-foszfin, et il-butil-foszfin, izopropil-izobutil-foszfin, metil-fenil-foszfin, etil-fenil-foszfin, propil-fenü-foszfin, butil-fenil-foszfin, fenilbenzil-foszfin, fenil-pirrol-foszfin, etil-izopropil- izobutil-foszfin, metil-fenil- (4-metU-fenil)-foszfin, etil-fenil- (4-metil-fenil)-foszfin, metil-izopropü-fenil- foszfin, etil-fenil- (2,4,5-trimetil-fenil) -foszfin, metü-izopropil-fenU-foszfin, fenil-benzil(4-dimetilamino-fenil)-foszfin, fenil-piridil-metil-foszfin, fenilciklopentil- etil-foszfin. ciklohexil-metil-izopropü-foszfin, (o-metoxi-fenü)-metil-fenil-foszfin, (o-metoxi-fenU)-ciklohexü metü-foszfin. Különösen előnyösnek bizonyultak azok a fémkomplexek, X., amelyek olyan ligandumokat tartalmaznak, ahol a foszforatomhoz legalább egy, az orto-helyzetben pl. hidroxil-, 1-12 szénatomos alkoxi- vagy ariloxi-csoporttal helyettesített fenil -csoport kapcsolódik. Kitűnő eredményeket értünk el metil-fenil- (o-anizü>foszfint, illetve metil-ciklohexil- (o-anizilKoszfint tartalmazó koordinációs fémkomplex hidrogénátvivő katalizátorok alkalmazásával. Az utóbbi vegyületet tartalmazó fémkomplexek új anyagok. Azt találtuk, hogy a fenti optikailag aktív ligandumokat tartalmazó fémkomplex katalizátorok felhasználásával egyszerűen és nagy hozammal állíthatók elő a kívánt helyettesítetlen vagy helyettesített fenilalanin-enantiomerek. Annak ellenére, hogy egyetlen optikailag aktív ligandum jelenléte is elegendő a fémkomplex- katalizátorban, előnyösen olyan M1 X n L 3 általános képletű fémkomplexeket
