164765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás és berendezés DL-alfa-hidroxi-béta-béta-dimetil-alfa-butirolakton (DL-pantoloakton) előállítására

SZABADALMI 164765 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS áÉl Bejelentés napja 1972.X. 17. (JE-537) Nemzetközi osztályozás: C 07 d 5/06 ^i&ww Bejelentés napja 1972.X. 17. (JE-537) -y^ Elsőbbsége Német Demokratikus Köztársaság, 1971. X. 19. (WPC07d/158 409) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja 1973, XI. 28. Megjelent 1975. VI. 20. •-., P«ltalálrt(ki Schmidt Joachim oki. vegyész, Bamberg Wolfgang vegyészmérnök, Grunert Hartmut oki. vegyész, Schorm Erhard vegyészmérnök, Weigelt Christian oki. vegyész Jena, Német Demokratikus Köztársaság Tulajdonos: VEB Jenapharm, Jena, Német Demokratikus Köztársaság. Eljárás és berendezés DL-a-hidroxi-/3j3-dimetil-7-butirolakion (DL-pantolakton) előállítására 1 A találmány tárgya eljárás és berendezés DL-a-hidroxiíi,í3-dimetil-7-butirolakton (DL-pantolakton) folyamatos előállítására. A DL-pantolaktont a vitamin-hatásánál fogva gyógyászati jelentőséggel rendelkező DL-pantoténsav, DL-pantoténsav- kalciumsó, DL-paníenol, illetve D-(*)-panto- 5 ténsav, D-(*)-pantoténsav- kalciumsó és D-(*)-pantenol szintézisének első lépéseihez használják fel. A DL-pantolakton előállítása az alábbiak szerint történik. Izobutiraldehidet valamely lúgos katalizátor jelenlétében formaldehiddel formizobutíraldehiddé kondenzáljuk. A kapott 10 formizobutiraldehidet hidrogéncianiddal reagáltatva formizobutiraldol-ciánhidrint kapunk, amit ásványi savval hidrolizálva a,7-dihidroxi-(Jj3-dimetilvajsavat nyerünk. Az a.7-dihidroxi - (3,ß-dimetilvajsavat ásványi savval forralva DL-pantolaktont állíthatunk elő. 15 A DL- pantolakton előállításával az alábbi irodalmak foglalkoznak: 2 328 000, 2434 246, 2 399 362, 2 702 816, 2 443 334, 2 780 645, 2 863 878 és 2 852 530 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások az 547 923 sz. brit szabadalmi leírás, a Jap.A.S. 9008/1965, Stiller, Harris: 20 J.Amcr.Chem.Soc. 62 (1940), 1785: Carter Ney: J.Amer. Chem.Soc. 63 (1941). 312: és Sikorska, Lewcnstein: Acta Polen, Pharmac. 16 (1959), 425-27. oldal. Ismeretes, hogy a formizobutiraldol előállításához katalizátorként kaliumkarbonátot alkalmaznak. Mint kitűnt az 25 aldolkondenzációban az alkáli- cianidok is katalitikus hatást fejtenek ki. Lz a megoldás kedvezőbbnek látszik, minthogy a következő lépésben hidrogéncianid addiciót kell alkalmazni. A formirobutiraldol előállítását általában 0-30 C° hőmérsékleten végzik, a reakcióelegyet néhány óráig állni hagyják. 30 Némely esetben nátrium-hidrogénszulfit hozzáadására formizobuttraldol- hidrogénszulfit vegyület keletkezik, ami a felhasznált alkálicianidból ekvivalens mennyiségű hidrogéncianidot szabadít fel. Más eljárás szerint a formizobutiraldolt és natnumcianidot tartalmazó reakcióelegyet ásványi savval 35 semlegesítjük és így szabadítják fel a szükséges hidrogéncianidot: ebben az esetben 5-15 óra hosszat kell a reakcióelegyet állni hagyni. Egyes eljárásoknál a képződött hidrogéncianidot éteres extrakcióval távolítják el. ismeretes az a megoldás is, amely szerint a keletkezett ciánhidrint elkülönítés nélkül koncentrált sósavval főzve 0,7' dihidroxj£(j3-dimetil-vajsavvá hidrolizálják, amelyet laktonképzéssel DL-pantolaktonná alakítanak. A DL-pantolakton elkülönítésére a reakcióelegyet beszárítják, és a maradékot acetonnal extrahálják. Más megoldás szerint a reakcióelegyet közvetlenül metilénkloriddal, etilénkloriddal, éterrel vagy amilénhidráttal extrahálják. Az így kapott nyers DL-pantolaktont tisztítják, vagy éter-petroléter elegyéből átkristályosítják, vagy vákuumban desztillálják. Egy ismert eljárás szerint izobutiraldehidbó'l és formaimból metanol hozzáadásával készült oldatot oly módon adják vizes nátriumcianid oldathoz, hogy a reakcióhómersekletet 20 C"-on tartják. Ezt követően az elegyet két óra hosszat állni hagyják, majd ásványi savval semlegesítik és visszafolyató hűtő alkalmazásával egy óra hosszat forralva a,7-dihidroxi- 0j?- dimetil-vajsavat majd DL-pantolaktont kapnak. Az így kapott DL-pantolaktont metilénkloriddal extrahálják, a szerves oldószert desztillációval eltávolítják, majd nátrium-hidroxiddal pantonsav-nátriumsót állítanak elő. A tiszta DL-pantolaktonnak a felhasznált izobutilaldehidre vonatkoztatott hozama 62,3%. Egy további eljárás szerint 8336/1965 számú japán szabadalmi leírás, vizes kalciumkarbonát oldathoz 37%-os formaiint és metanolt adnak, majd 25 C°-on ezt az elegyet cseppenként izobutiraldehidhez adják, az elegyet 2 óra hosszat 25 C°-on majd további egy óra hosszat 35 C°-on keverik. A formizobutiraldolt tartalmazó reakcióelegyet ezt követően kalciumklorid oldat jelenlétében 5-10 C°-os hőmérsékleten keverés közben egy óra hosszat nátriumcianid oldattal reagáltatják, majd 3 óra hosszat koncentrált sósavval .semlegesítik, hidrolizálják és laktonképzéssel DL-pantolak-164765