164759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szeko-szteroid-vegyületek előállítására
15 164759 16 -metilétert az aromás gyürü redukciója utján értékes 19-nor-szteroidokká alakithatjuk. Ismeretes, hogy ha a (X) általános képletü vegyületekből katalitikus hidrogénezéssel (XI) általános képletü vegyületeket állítunk eló". C/D cisz- és C/D transz-izomerek elegye képződik. Az izomerek aránya a Z szubsztituens jellegétől függ. Ha Z karbonil-csoportot jelent, túlnyomó mennyiségben C/D cisz-izomer képződik, mig ha Z [i -hidroximetilén-csoportot képvisel, túlnyomó mennyiségben C/D transz-Izomerekhez jutunk. Ugyanez vonatkozik arra az esetre, amikor a (XI) általános képletü vegyületeket egylépéses hidrogénezéssel állítjuk elő az (Ib) általános képletü vegyületekből. Ha végtermékként C/D transz-szteroidokat kivánunk előállítani, célszerűen olyan (Ib) általános képletü vegyületeket vetünk alá teljes hidrogénezésnek, amelyekben Z (i -hidroximetilén-csoportot, <% -hidrokarbil- ß-hidroxi-csoportot, vagy egy megfelelő származékot jelent. Az R" helyén hidrogénatomot tartalmazó (la') általános képletü vegyületek egylépéses reakcióval is átalakíthatók (XI) általános képletü vegyületekké, hidrogénezés és hidrolízis kombinációjával (L. reakció). Ebben az esetben a 3a(4),4(5) kettős kötést hidrogénezzük, és a 2'-helyzethez kapcsolódó benziles hidroxil-csoportot eltávolítjuk. Ugyanúgy, mint a K. reakció esetében, ezt a reakciót is 2 mólekvivalens hidrogén felvételéig végezzük. Az (Ib) és (X) általános képletü vegyületeknek (XI) általános képletü vegyületekhez vezető hidrogénezésénél a Z-csoporttal kapcsolatban közöltek erre az esetre is érvényesek. Egy igen fontos további eljárásváltozat szerint olyan racém és optikailag aktiv szteroidokat állítunk elő, amelyekben mind az A, mind a B gyürü aromás jellegű. Az ilyen típusú szteroidokat az (la') általános képletü vegyületekből kiindulva kétlépéses eljárással állithatjuk elő. így pl. az R" helyén rövídszénláncu acil- vagy kis szénatomszámu aroil-csoportot tartalmazó (la') általános képletü vegyületeket (Ic') általános képletü vegyületekké hidrogénezhetjük (M. reakció). A Z-csoporttal kapcsolatban a korábbiakban közöltek erre az esetre is érvényesek, azaz a C/D-cisz-és C/D transz-termékek aránya a Z-csoport jellegétől függ. Az igy kapott (Ic') általános képletü vegyületeket az OR csoport savkatalizált lehasitása és a termék ciklizálása utján (XIII) általános képletü, A, B-aromás szteroidokká alakithatjuk (N. reakció). A (XIII) általános képletü szteroidok közé tartozó ismert vegyületek pl. az equílenín és az equileninmetiléter. Amennyiben egyebet nem közlünk, az igénypontokban megadott általános képleteken mind a racém, mind az optikailag aktív vegyületeket (azaz a tiszta d- vagy 1-konfigurációjú származékokat) értjük. A találmányt az alábbi példákban ismertetjük. A hőmérséklet-értékeket C°-ban adtuk meg. Amennyiben egyebet nem közlünk, az aszimmetriacentrumot tartalmazó vegyületeket racemátjaik formájában alkalmaztuk, ill. kaptuk. A példákban emiitett "szokásos feldolgozás" megjelölésen azt , értjük, hogy a reakcióelegyet konyhasó-oldattal higitjuk, a megfelelő oldószerrel háromszor extraháljuk, az extraktumot konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 1. példa 4 g (+)-6-dietüamino-4-keto-l-(3-metoxi-fenil)-hexan-l-°l» 1,62 g 2-metil-l, 3-ciklopentándion, 15 ml ecetsav és 55 ml toluol elegyét keverés közben, nitrogénatmoszférában 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az oldatot éterrel higitjuk, vízzel háromszor, és telitett vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer mossuk. A szokásos feldolgozás után 4, 097 g nyersterméket kapunk, amelyet hexán-benzol elegyéből végzett átkristályositással tisztitunk. Hozam: 2,172 g (50,4 %), o.p.: 110-112 C°. Ismételt hexán-benzolos átkrístályositás után 1,929 g (44, 8 %) világossárga, szilárd (+)-4-|2-hidroxi-2--(3-metoxi-fenil)-etil] -7a-metil-5, 0, 7, 7a-tetrahidro-indan-l,5-diont kapunk, o.p.: 112-113 C°. Ez a termék vékonyrétegkromatográfiásan egységes. Az analitikai tisztaságú minta 113-114 C°-on olvad. UV Vax.(EtOH) = 217 (£ -10800), 251 (6 = 9320), 279 (ő = 2600) nm; IR V>max> (CHC1 3 ) = 3500, 3625, 1750, 1660 és 1600 cm-1 . A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: ' 33,5 g 3-(3-metoxi-benzoil)-propionsav 400 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal készitett oldatába keverés közben 12,1 g nátriumbórhidrid 60 ml vízzel készitett oldatát csepegtetjük. A kapott elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, jégfürdőn hűtjük, majd óvatosan, cseppenként 240 ml tömény sósavoldattal elegyítjük. Az elegyet 45 percig 40-50 C°-on keverjük, majd lehűtjük, és éter felhasználásával a szokásos módon feldolgozzuk. (Az éteres kivonatokat telitett vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal még kétszer mossuk.) 30 g (+)-5-(3-metoxi-fenil)-tetrahidrofurán-2-ont kapunk viszkózus olaj formájában. A desztillált termék hozama 27,85 g (90 %), f-P-0.2Menm = 133-140 CO, IRv>max.CHCI3) = 1780 cm"1 . 19,2g(+)-5-(3-metoxi-fenil)-tetrahidrofurán-2-on 64 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készitett oldatát -65 C°-ra hűtjük, és nitrogénbevezetés és keverés közben, 40 perc alatt 80 ml 2 mólos tetrahidrofurános vinilmagnéziumklorid-oldatot csepegtetünk hozzá. A beadagolás alatt az elegy hőmérsékletét -50 C° és -60 C° közötti értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet 10 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd a komplexet 10 ml metanol hozzáadásával elbontjuk, és az elegyet 80 g jég, 6 ml jégecet és 16 g ammőniumklorid elegyére öntjük. Az elegyet éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumokat 50 ml dietilaminnal elegyítjük, és 1 órán át szobahőmérsékleten, vízmentes magnéziumszul-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
