164731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált-amidoxim-O-karbamátok előállítására

9 164731 10 tott napi adag 0,01-50 mg testsúly-kilogrammonként. Rendszerint 0,05-40, előnyösen 0,1-20 mg a testsúly-kilogrammonkénti és naponkénti adag, naponta egyszerre vagy több esetben adagolva, amely hatékony mennyiség a kivánt hatás elérésére. A találmány szerinti vegyületek hatékonyabb tagjai, pl. N-metilheptanamidoxim alkalmazása esetén a napi adag kb. 0,1-24 mg/kg, előnyösen 0,2-10 mg/kg, még előnyösebben 0,6-4,0 mg/kg között van. A találmány szerinti I általános képletü N-alkilamidoxim-O- karbamátok várnyomáscsökkentő hatásának bizonyítására kísérleteket végeztünk magas vérnyomásu patkányokkal. A kisérleti patkányok magas vérnyomását dezoxikortikoszteron-acetát (DOCA) ismételt befecskendezésével Idéztük elő Stanton és White [Arch. Intern. Pharmacodyn, 154, 351 (1965)] által leirt módszer szerint. Ezután N-metilheptanamidoximot fecskendeztünk be intraperitoneálisan a kilenc kisérleti állat mindegyikébe lépcsőzetesen növekvő adagolásban három lépésben ugy, hogy az egyes dózisok az előzőnek háromszorosai voltak. A készítményt vizes polivinilalkohol/akacia vivőanyaggal állitottuk elő és 5,0 ml testsúly-kilogrammonkénti arányban alkalmaztuk. Az első dózis-szintet közvetlenül az ellenőrző vérnyomás-mérés után alkalmaztuk, a második és harmadik szintet a 2 ill. 4 óra utáni vérnyomásmeghatározást követően. A szisztoles nyomásértéket mértük a mikrofon-manometer technika egy változata szerint [Friedman,M. and Freed, S.C., Proc. Soc. Exp. Biol, and Med. 70, 670 (1959)]. A kisérlet eredményeként azt találtuk, hogy intraperitoneális alkalmazás esetén 2,0 mg/kg-nyi N-metilheptanamidoxim-O-karbamát 30 higanymilliméter nyomáscsökkenést okoz az alkalmazást megelőzően mért értékhez viszonyitva. (ED3Q). Egyéb készítmények, amelyekkel hasonló módon kísérleteket végeztünk, ugyancsak jelentős vérnyomáscsökkentő hatást mutattak. Például, lényegében azonos kisérleti eljárással meghatároztuk a perorális EDTM értéket N-metilheptanamidoxim-O-karbamátra es az 10 mg/kg*nak adódott. A találmány szerinti eljárással készült I általános képletü uj vegyületek gyógyászatilag célszerű készítményekben alkalmazhatók, amelyek befecskendezhetők vagy perorálisan adagolhatok, mint pl. tabletták, kemény vagy lágy zselatin kapszulák, perorális szuszpenziók, szirupok vagy elixirek. Ezekben a készítményekben a hatóanyag tartalom legalább 0,5% és legfeljebb 90% kell legyen a teljes készitmény súlyára számitva. A találmány szerinti uj hatóanyagon kivül a vérnyomáscsökkentő készitmény szilárd vagy folyékony, nem-mérgező, gyógyászatban szokásos vivőanyagot tartalmaz, de tartalmazhat egyéb adalékanyagokat, mint pl. csúsztató- vagy kötőanyagokat, amelyek ugyancsak szokásosak a szakmában. A találmány szerinti eljárás gyógyászati készítmények előállítására történő továbbfejlesztésének egyik foganatositási módja szerint az alkalmazási forma kapszula, amely a szokásos zselatin tipusu lehet. A kapszulák 5-90 súlyszázalék találmány szerinti uj I általános képletü hatóanyagból és 95-10 súlyszázalék vivőanyagból állnak. Egy másik foganatositási mód szerint a hatóanyagot megfelelő töltőanyaggal tablettázzuk. Ezek a kapszulák legáltalánosabban 1-95 súlyszázalék, előnyösen 5-90 súlyszázalék hatóanyagot tartalmaznak. Ezen alkalmazási formák egy-egy egysége előnyösen kb. 5-500 mg hatóanyagot tartalmaz, de legcélszerűbb a kb. 10-100 mg-nyi mennyiség. A gyógyászati vlvőanyag lehet steril folyadék, pl. viz vagy olaj, beleértve az ásvány-, állati-, növényi- vagy szintetikus eredetű olajokat, lehet pl. földi-mogyoró olaj, szója olaj, ásványi olaj, szezám olaj és hasonlók. Általában viz, sóoldat, vizes dextrőz (glukóz) és helyettesitett cukor oldatok, valamint glikolok, mint pl. propilénglikol vagy polietilénglikolok a legelőnyösebb folyékony vivőanyagok, különösen befecskendezhető oldatok készitésére. A steril injekciós oldatok, mint pl. egy sóoldat, általában 0,5-25 súlyszázalék, előnyösen 1-10 súlyszázalék hatóanyagot tartalmaz. A perorális alkalmazás történhet megfelelő szuszpenzió vagy szirup alakjában, amelyek általában 0,7-10, előnyösen 1-5 súlyszázalék hatóanyagot tartalmaznak. Ezekben a készítményekben a gyógyászati vivőanyag lehet vizes alapú, mint pl. izesitett viz, szirup vagy gyógyászatban szokásos nyákos anyag. A megfelelő gyógyászati vivőanyagok tekintetében Martin, E.W. "Remington's Pharmacentical Sciences" c. ismert munkájában leirtakat vehetjük irányadónak. A találmány szerinti eljárás gyógyászati készítmények előállítására történő továbbfejlesztésének foganatositási módjára az alábbi példák nyújtanak további részleteket. A) példa. A szokvány 2-részes kemény zselatin kapszulák mindegyikét 50 mg poritott N-metilheptanamidoxim-O-(metilkarbamát), 300 mg laktóz, 32 mg talkum és 8 mg magnéziumsztearát keverékével töltjük meg. B) példa. W-metilbeptanamidoxim-O-karbamátot szója olajban elkeverünk és a keveréket adagoló dugattyús szivattyú segítségével zselatinba injektáljuk 35 mg hatóanyagot tartalmazó lágy-zselatin kapszulákat formálva. A kapszulákat petroléterben mossuk és száritjuk. c) példa. N-metilheptanamidoxim-0-(metilkarbamát) szuszpenziót készítünk ásványi olajban és növényi higitóolajban, a szuszpenziót adagoló dugatytyus szivattyú segítségével zselatinba injektáljuk, egységenként 50 mg hatóanyagot tartalmazó lágy zselatin kapszulákat formálva. A kapszulákat petroléterben mossuk és száritjuk. D) példa. A szokásos módon tablettákat készítünk,ugy, hogy minden egyes tabletta 100 mg N-metilheptanamidoxim-0-(metilkarbamát)-ot, 7 mg etilcellulózt, 0,2 mg kolloid sziliciumdioxidot, 7 mg magnéziumsztearátot, 11 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg kukorica keményitőt és 98,9 mg mannitot tartalmazzon. Megfelelő bevonás alkal-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5