164715. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumölő hatású nitrofurán- és nitrotiofén- származékok előállítására

5 164715 6 A 2 030 218 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat a találmányunk szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű és hatású anyagokat ismertet. Arra a felismerésre jutottunk, hogy az (I*) ál-, talános képletil vegyületek meglepően jó bakteriosztatikus hatással rendelkeznek, mint az az előző táblázatból kitűnik és különösen hugyutak fertőzésének kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti (I*) általános képletü vegyületeket ugy állitjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletü vegyületet, illetve ennek valamely sóját, ahol a képletben X és Het jelentése a fenti és R. egy rövidszénláncu alkilcsoportot jelent, egy H-R általános képletü vegyülettel, mely képletében R jelentése a fenti reagáltatunk, vagy b) egy (III) általános képletü vegyületet, ahol X és Het jelentése a fenti, egy Z=CH-R általános képletü vegyülettel, illetve ennek egy reakcióképes származékával, ahol a képletben R jelentése a fenti, Z pedig oxigén- vagy kénatomot jelent, kondenzálunk, vagy re) egy (IV) általános képletü vegyületet, ahol a képletben X, Het és R jelentése a fenti nitrálunk és kivánt esetben a kapott (I') általános képletü vegyületeket győgyászatilag elviselhető sóikká alakitjuk át vagy az R csoportot önmagában ismert módon megváltoztatjuk. A (II) általános képletü vegyületeket az R-H általános képletü vegyületekkel előnyösen alkoholban vagy dioxánban melegités közben reagáltatjuk. A (II) általános képletü vegyületek reakcióképessége gyakran oly módon fokozható, hogy ezeket a reakció előtt ásványi savakkal a megfelelő ásványi sav addiciős sójává, például hidrokloridjává alakitjuk. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletü vegyületeket a (III) általános képletü vegyületeknek, mely képletben X és Het jelentése a fenti, a megfelelő orto-észterekkel való reakciójával, vagy a megfelelő rövidszénláncu karbonilszármazékok, mint például N-acetil-származékoknak trialkoxium-fluoroborátokkal való reakciójával kapjuk. A (III) általános képletü vegyületeknek a Z=CH-R általános képletü vegyületekkel való kondenzációját, abban az esetben, ha a Z oxigénatomot jelent, célszerűen vizlehasitó szer, előnyösen foszforoxidklorid vagy tionilklorid jelenlétében végezzük el. Abban az esetben, ha Z kénatomot jelent, a kondenzációt alkoholos oldatban melegítéssel végezzük. A Z=CH-R általános képletü vegyületek reakcióképes származékaiként különösen azok az anyagok alkalmazhatók, mely karbonilcsoportja ketálozott, . illetve acetálozott. Ilyenkor a kondenzáció legtöbbször már a reakciópartnerek valamely iners oldószerben, például dimetilformamidban való felmelegítésével is végbemegy. A (IV) általános képletü vegyületek nitrálását a szokásos módon salétromsavval végezzük kénsavban és/vagy ecetsavhidridben alacsony hőmérsékleten. Ha az R csoport egy acilamino- vagy cikloalkil-aminocsoportot jelent, akkor ezt az alapváz előállítása után a szokásos acilező eljárásokkal, például savanhldridekkel vagy izocianátokkal, illetve alkilező eljárásokkal, például alkilhalogenidekkel előállíthatjuk egy aminocsoportből. A győgyászatilag elfogadható sókat például az (I') általános képletü bázisos vegyületeknek győgyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal végzett semlegesítésével állithatjuk elő. Erre a célra alkalmazhatjuk például a sósavat, kénsavat, foszforsavat, brómhidrogénsavat, ecetsavat, tejsavat, citromsavat, oxálsavat, almasavat, szalicilsavat, maionsavat, maleinsavat, borostyánkősavat vagy az alkilszulfonsavakat. Az (I') általános képletü anyagokat folyékony vagy szilárd alakban orálisan és parenterálisan alkalmazhatjuk. Injekciós közegként előnyösen vizet alkalmazhatunk, amely az injekciós oldatokban szokásos stabilizálószereket, oldásközvetitőket és/ vagy puffereket tartalmaz. Ilyen jellegű adalékok például a tartarát- vagy borátpufferek, az etanol, a dimetilszulfoxid, komplexképzők (mint például az etiléndiamintetraecetsav), a nagymőlekuláju polimerek (igy például a folyékony polietilénoxid), a viszkozitás szabályozására. Szilárd hordozóanyagok például keményítők, a laktőz, a mannit, a metilcellulóz, a talkum, nagydiszperzitásfoku kovasav, nagyobb molekulasúlyú zsírsavak (igy a sztearinsav), a zselatin, az agar-agar, a kalciumfoszfát, a magnéziumsztearát, állati és növényi zsirok, vagy szilárd nagymolekulasulyu polimerek (igy a polietilénglikol). Az orális alkalmazásra használt készítmények kivánt esetben izesitő- és édesitőanyagokat is tartalmazhatnak. Külsőleg való alkalmazás esetén a találmány szerinti (I*) általános képletü anyagok hintőporok vagy kenőcsök formájában is használhatók, ezekhez például poralaku, fiziológiásán elfogadott higitószereket, illetve szokásos kenőcs alapanyagokat keverünk. A következő példák kapcsán közelebbről ismertetjük a találmányunk szerinti eljárást. 1. példa 3-(5-nitro-2-furil)-6-(karbetoxi-metilamino- metilén)- amino- s-triazolo&, 3 -bjpiridazin előállítása 0,6 g nyers 3-(5-nitro-2-furiI)-6-etoxi-metilén-amino-s-triazoloJ4,3-blpiridazint 12 ml forró dioxánban feloldunk, keverés közben 50-60°C-on 0,3 ml aminoecetsavas-etilészterrel elegyítjük, ezután 15 percig ezen a hőmérsékleten tovább keverjük, a kiváló szilárd terméket leszivatjuk, dioxánnal és éterrel mossuk, és aktiv szén alkalma-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3