164690. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-5N-oxidok előállítására

3 164690 4 termelési hányaddal állíthatók elő. Vizsgálataink szerint a fenti eljárást alkalmazva az I általános képletű vegyületek mintegy 30-35%-os termelési hányaddal állíthatók elő. így a napjainkig ismert eljárások ipari szemszögből nézve nem kielégítőek. A fent ismertetett hátrányok kiküszöbölésével sikerült olyan eljárást kidolgoznunk, amikoris kiindulási anyagként az V általános képletű vegyületeket használva nagy termelési hányaddal állíthatók elő a III általános képletű új vegyületek, valamint bármely új III általános képletű vegyületből kiindulva kétlépcsős eljárással és kielégítő termelési hányaddal I általános képletű vegyületek állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás során tehát az I általános képletű vegyületeket két egyszerű műveleti lépéssel és nagy termelési hányaddal állítjuk elő, és így a találmány szerinti eljárás ipari szemszögből nézve hatékony és előnyösen kivitelezhető. A találmány szerinti eljárás során használt III általános képletű vegyületek újak, és kiindulási anyagokként használva őket lehetővé teszik az I általános képletű vegyületek hatékony és iparilag kivitelezhető előállítását új módon. A következőkben a találmány szerinti eljárást közelebbről ismertetjük. A fent megadott általános képleteknél az R jelöléssel jelzett rövidszénláncú alkil-csoportok közül előnyösen a legfeljebb 3 szénatomot tartalmazó csoportok, így metil-, az etil-, a propil- és az izopropilcsoport. Különösen előnyösnek bizonyult gyakorlati szempontból a metil-csoport. Az X jelöléssel jelzett halogénatom lehet például klór-, bróm- és jódatom. Az A és B gyűrűk szubsztituálatlanok lehetnek, vagy az A gyűrű a 8-helyzetben halogénatommal, trifluormetil- vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkil-csoporttal, míg a B gyűrű tetszőleges helyzetben halogénatommal vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoporttal helyettesített. A rövidszénláncú alkil-csoportok közül előnyösek a legfeljebb 3 szénatomot tartalmazó alkil-csoportok, vagyis az R jelentésénél megadott alkil-csoportok. A rövidszénláncú alkoxi-csoportok , közül előnyösek a legfeljebb 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoportok, így a metoxiv etoxi-, propoxi- és az izopropoxi-csoport. A találmány szerinti eljárás első lépéseként egy 2-(3-halogénmetil-triazolil-benzofenont (III általános képlet) hidroxilaminnal reagáltatunk megfelelő oldószer jelenlétében. A használt hidroxilamin mennyisége általában mintegy 1—20 mól a III általános képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva. A reakció során a hidroxilanünt használhatjuk, mint szabad bázist vagy használhatjuk egy savaddíciós sóját (például a hidrokloridját vagy a szulfátját) is, de a szabad bázis használata előnyösebb. Ha a reakciónál a hidroxilamin egy savaddíciós sóját használjuk, a reakciórendszerbe történő beadagolása előtt előnyösen megfelelő bázikus anyaggal semlegesítjük, vagy megfelelő bázikus anyaggal összekeverve adjuk a reakciórendszerhez. A fenti célra alkalmas bázikus anyagok például az alkálifém-hidroxidok (nátriumhidroxid, káliumhidroxid), az alkálifémkarbonátok vagy az alkálifém-hidrogénkarbonátok (nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, kálium-hidrogénkarbonát), valamint a tercier aminők (trietilamin, piridin). Előnyös 5 továbbá, ha a fent felsorolt bázikus anyagokat feleslegben adjuk a reakcióelegybe a reakció során képződő haloidsav megkötésére. A használt oldószerek lehetnek például alkoholok (metanol, etanol, propanol), szénhidrogének vagy halogé-10 nézett szénhidrogének (kloroform, diklórmetén, benzol, toluol), tercier aminők (piridin) és a dimetil-formamid. A reakcióparaméterek, így a hőmérséklet és a reakcióidő nem meghatározottak, de általában a reakció hőmérséklete mintegy 15 60-80 C°, és adott esetben - amennyiben szükséges - a hőmérséklet magasabb vagy alacsonyabb lehet a fenti értékeknél. A reakcióidő általában mintegy 0,5-10 óra. Amennyiben kündulási anyagként olyan III 20 általános képletű vegyületet használunk, amelynek X szubsztituense klór vagy brómatom, a reakció meggyorsítására néha előnyös a III általános képletű vegyületet olyan vegyületté átalakítani, amelynél az X szubsztituens jódatom. E célból a 25 III általános képletű kiindulási vegyületet kis feleslegben használt alkálifém-jodiddal (nátriumjodid, káliumjodid) reagáltatjuk^ majd az így kapott III általános képletű vegyületet használjuk kiindulási anyagként. Egyes esetekben előnyösnek 30 bizonyul, ha a reakciót a fent említett alkálifémjodidok jelenlétében vezetjük le. Az utóbbi esetben a használt alkálifém-jodid mennyisége mintegy 0,1-1 mól a III általános képletű vegyület egy móljára vonatkoztatva. 35 A fenti módon előállított II általános képletű intermedier vegyületet a találmány szerinti eljárás második műveleti lépésének kiindulási anyagaként használjuk, anélkül, hogy elkülönítése az előző lépésnél használt reakcióelegyből szükséges lenne. 40 Ha azonban szükséges, a II általános képletű vegyület könnyedén elkülöníthető tetszőleges tisztasággal, némely esetben akár kristályok formájában is, önmagukban ismert hagyományos elkülönítési módszerekkel, így megfelelő oldó-45 szerrel (etilacetát, kloroform, diklórmetán) végzett extrahálással, átkristályosítással és kromatografálással. A találmány szerinti eljárás második műveleti lépése során a II általános képletű vegyületet 50 gyűrűzárási reakciónak vetjük alá. A gyűrűzárási reakciót előnyösen oldószer jelenlétében vezetjük le, oldószerként az előző műveleti lépésnél említett oldószereket használhatjuk. A reakcióparaméterek, így a hőmérséklet és a rekacióidő 55 nem meghatározottak, azonban a gyakorlatban előnyös, ha a reakcióhőmérséklet 10—80 C°, vagy a használt oldószer forráspontjának közelében van (vagyis a reakció visszacsepegtetés mellett megy végbe). A reakcióidő általában mintegy 5 perctől 60 10 óráig terjedhet. Míg a reakció általában savas* lúgos vagy semleges közegben is végbemegy, előnyös, ha a reakció meggyorsítására a reakcióelegyhez valamilyen savat adunk. Az e célra alkalmazható savak közé tartoznak az ásványi savak 65 (sósav, hidrogénbromid, kénsav), valamint a szer-2