164664. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás tiokolhicin glükozid-származékainak előállításáraa - antimitotikus vegyületek,

5 164664 6 C. lépés: 3-glükóz-2-il-3-demetil-tiokolhicin és 2-glükóz-2-il-2-demetil-tiokolhicin A B. lépésben kapott párlási maradékot feloldjuk 150 ml metanolban, az oldatot lehűtjük 5 +5 C°-ra, majd 300 ml 2% diazometánt tartalmazó diklórmetánt adagolunk az oldatba. Az oldatot az adagolás után 30 percen keresztül +5 C°-on keverjük, vákuumban 150ml-re bepároljuk, majd 150 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. 10 Az elegyet 30 percen keresztül keverjük, vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 1,7 g reagálatlan tiokolhicint különíthetünk el. 15 A vizes fázisokat egyesítjük, nátriumkloriddal telítjük, 40% etanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, aktívszénnel kezeljük és vákuumban szárazra 20 pároljuk. A párlási maradékhoz etanolt adva, majd az elegyet szárazra párolva 9,7 g 3-glükóz-2-ü-3-demetil-tiokolhicint és 2-glükóz-2-il-3-demetiltiokolhicint tartalmazó keveréket kapunk. 9,7 g fentiek szerint előállított keverékhez 25 hozzáadjuk 50 ml etanol és 20 ml metilénklorid elegyét, az oldhatatlan maradékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet 20 ml-re bepároljuk és állni hagyjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, etangllal mossuk, végül megszárítjuk. Ilyen 30 módon 3,17 g 3-glükóz-2-il-3-demetil-tiokolhicint (tiokolhikozidot) kapunk. A termék azonos az 1 113 761. lajstromszámú francia szabadalmi leírásban ismertetett vegyülettel. A kristályosítási anyalúgokat szárazra párolva és kromatografálva 2-glükóz-2-il-2-demetil-tiokolhicint különíthetünk el. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 3-glükóz-2-il-3-demetil-tiokolhicin és 2-glükóz-2-il-2-demetil-tiokolhicin előállítására, azzal jellemezve, hogy tiokolhicint bórtribromiddal reagáltatunk, a keletkezett —főként 2,3-bisz-demetilizomért tartalmazó - 1,2-bisz-demetil-tiokolhicin -2,3-bisz-demetil-tiokolhicin-keveréket tercier bázis jelenlétében acetobrómglükózzal kezeljük, a képződött 2-tetraketoglükóz-2-il-2,3-bisz-demetil-tiokolhicint, 3-tetraketoglükóz-2-il-2,3-bisz-demetil-tiokolhicint és 2-tetraketoglükóz-2-il-l,2-bisz-demetil-tiokolhicint tartalmazó keveréket diazometánnal, majd bázissal reagáltatjuk, végül az így kapott keverékből a 3-glükóz-2-ü-3-demetü-tiokolhicint és a 2-glükóz-2-il-2-demetil-tiokolhicint elkülönítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja főként 2,3-bisz-demetil-izomért tartalmazó 1,2-bisz-demetil-tiokolhicin - 2,3-bisz-demetil-tiokolhicin elegy előállítására, azzal jellemezve, hogy a tiokolhicin bórtribromiddal történő demetilezését szerves oldószerben, előnyösen metilénkloridban -5 C°-on végezzük. 4 rajz A kiadáséit felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 756161-Zrínyi Nyomda