164613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(M-alkoxi-fenil)-1-alkilamino-6- hidroxi- hexán-3- on-származékok előállítására

9 164613 10 el. A kapott (Hlb) általános képletű félésztert egy optikailag aktív aminnal történő reagáltatással diasztereomer keverékké alakítjuk, melyet azután szétválasztunk. Dikarbonsavként pl. borostyánkősavat, glutársavat, adipinsavat, pimelinsavat, almasavat, fumársavat, ftálsavat, tereftálsavat vagy naftalin-2,3-dikarbonsavat alkalmazhatunk. A diasztereomer-keveréket önmagában ismert módon — pl. a fentiekben ismertetett módszerekkel — előnyösen frakcionált kristályosítással választhatjuk szét. A kívánt optikailag aktív (III) általános képletű izomert vagy előnyösen félészterét a megfelelő diasztereomernek erős savval vagy erős bázissal történő kezelésével képezhetjük. A félészter előállításánál előnyösen a dikarbonsav anhidridjét alkalmazhatjuk. így pl. oly módon járhatunk el, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet borostyánkősav- vagy ftálsavanhidriddel valamely bázis (pl. piridin) jelenlétében savanyú szukcináttá vagy ftaláttá alakítunk. A ftalát különösen kedvezően választható szét. Optikailag aktív bázisként előnyösen pl. a-metil-benzilamint, l-(anaftil)-etil-amint, dehidroabietilamint, leucint, efedrint, sztrichnint, cinkonint, kinint, amfetamint, morfint vagy metilamint alkalmazhatunk. Az a-metil-benzil-amin különösen előnyösnek bizonyult. Igen előnyösen alkalmazhatunk d-(+)-ametil-benzilamint, minthogy a kívánt diasztereomer (azaz a természetes d-konfigurációjú szteroidhoz vezető antipód) kevésbbé oldható és így átkristályosítással könnyen tisztítható. A diasztereomer keverék átkristályosításánál oldószerként előnyösen ketonokat (pl. acetont), étereket (pl. diizopropil-étert), kisszénatomszámú alkanolokat (pl. n butanolt) és acetonitrilt alkalmazhatunk. A B) reakciónál valamely racém vagy optikailag aktív (III) általános képletű hidroxinitrüt vizes bázissal történő kezeléssel, majd megsavanyítással hidrolizálunk és ciklizációval (V—1) általános képletű laktonná alakítunk. Optikailag aktív (V-l) általános képletű laktonok előállítása esetén célszerűen optikailag aktív (Hlb) általános képletű félésztereket alkalmazhatunk, melyket előzetesen nem alakítunk hidrolízissel szabad alkohollá. Az (V-l) általános képletű laktonokat a C) reakció szerint (IV) általános képletű ketonsavaknak komplex fémhidridekkel (pl. nátriumbórhidriddel) történő redukciója, majd megsavanyítás útján is előállíthatjuk. Ezzel a módszerrel azonban csak racém (V— 1) általános képletű vegyületek állíthatók elő." Optikailag aktív (V-l) általános képletű vegyületek előállítása esetén a szintézist nitrileken keresztül kell elvégezni. Megjegyezzük, hogy az optikai antipódoknak a szteroid-totálszintézis korai szakaszában való szétválasztása a korábban alkalmazott totálszintézisekkel szemben több előnyt mutat. Egyik előny, hogy mivel a rezolvált vegyület csak egy királis centrumot tartalmaz, könnyen racemizálható vagy olyan akirális vegyületté alakítható, mely az eljárásba ismét visszavihető. így pl. a nem-kívánt (III) általános képletű optikai izomert erős savval racemizálhatjuk, minthogy a királis centrumban savas, benzilszerű hidrogénatomot tartalmaz. Másrészről a nem-kívánt optikai izomer oxidációval önmagában ismert módon (pl. krómtrioxiddal 5 vagy káliumpermanganáttal) (II) általános képletű vegyületté visszaalakítható, miközben az aszimmetriacentrum megszűnik és a kapott akirális ketonitril az eljárásba ismét visszavezethető. Hasonlóképpen a nem-kívánt (V—1) általános 10 képletű antipód önmagukban ismert módszerekkel a kívánt antipóddá alakítható. Az ismert szteroidtotálszintéziseknél a kapott anyag fele veszendőbe ment, ezt a hátrányt a jelen eljárással kiküszöböljük. 15 Az (V—1) általános képletű laktonokat alacsonyabb hőmérsékleten fémhidriddel (pl. diizobutil-alumínium-hidriddel) történő kezeléssel (V-2) általános képletű laktollá alakíthatjuk (D-reakció). Az E-reakciónál az (V-2) általános képletű 20 laktolt vinilezőszerrel történő reagáltatással (VII) általános képletű vinil-diollá alakítjuk. Az F-reakció szerint a (VII) általános képletű vegyület allil-helyzetű hidroxil-csoportját szelektíven oxidáljuk. Az oxidációt megfelelő oxidáló-25 szerrel, pl. mangándioxiddal végezzük. A reakciót egy R12

H általános képletű vegyület jelenlétében hajtjuk végre, s így közvetlenül (VIII-2) általános képletű addíciós terméket kapunk (e vegyületet nyíltláncú és gyűrűs alakban egyaránt fel-30 tüntettük). A reakció minden valószínűség szerint a megfelelő (VIII—1) általános képletű vinilketonon keresztül játszódik le (mely képletben R3 jelentése az előzőkben megadott). Az F-reakció két lépésben (F és F") is 35 elvégezhető. Eszerint a (VII) általános képletű dihidroxi-vegyületet szelektív oxidációval (pl. mangándioxiddal) (VIII—1) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd ezt egy R1 2

H általános képletű vegyület addiciója útján (VIII-2) álta-40 lános képletű vegyületté alakítjuk. Az (V—1) általános képletű laktonokat vinilezéssel, majd a közbenső termékként képződő vinilketonnak R12H általános képletű vegyülettel történő reagáltatása útján közvetlenül is (VIII—2) 45 általános képletű vegyületekké alakíthatjuk (D'reakció). Amennyiben a (VIII-2) általános képletű vegyületek előállításánál optikailag aktív R12

H általános képletű aminők felhasználása mellett 50 racém (V— 1) általános képletű laktonokat vagy racém (VII) általános képletű vinil-diolokat alkalmazunk, a képződött (VIII-2) általános képletű Mannich-bázisok diasztereomerjeinek keveréke a tiszta diasztereomerekre szétválasztható. A 55 6R-konfigurációjú diasztereomer az egyetlen termék, mely természetes konfigurációjú szteroidokhoz vezet. A kívánt diasztereomerek szétválasztását és tisztítását önmagukban ismert módszerekkel (pl. átkristályosítással vagy kromatog-60 rafálással) végezhetjük el. Optikailag aktív aminként pl. a-metil-benzilamin, l-(a-naftil)-etil-amin vagy dehidroabietilamin optikai antipódjait alkalmazhatjuk. Igen előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a diasztereomer keveréket ásványi 65 savval (pl. sósavval) vagy nem optikailag aktív 5