164608. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3-benzazocin-8-ol származékok előállítására
3 164608 4 Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a felsorolt hátrányok teljes mértékben kiküszöbölhetők, és az (I) általános képletű vegyületek egyértelmű reakcióban, kristályos állapotban és nagy hozammal állíthatók elő, ha az eljárásban (II) általános képletű kvaterner ammónium-vegyületekből indulunk ki — ahol R jelentése a fenti, R1 2-naftil-etil-csoportot jelent, és X jelentése savmaradék-, és a vegyületeket hevítéssel és/vagy bázissal reagáltatva dekvaternerezzük. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek új anyagok, amelyek a (III) képletű vegyület - ahol R1 jelentése a fenti -és R-X általános képletű vegyületek — ahol R és X jelentése a fenti - reakciójával állíthatók elő. A (III) általános képletű vegyületek ismert anyagok, és a szakirodalomban ismertetett eljárásokkal állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást — (II) általános képletű új kiindulási anyagok előállítási lépéseivel együtt - az A reakcióegyenletben ismertetjük. A képletben R, R1 és X jelentése a fenti. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa A (II) általános képletű kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A. lépés: 58,8 g (0,250 mól) l-(2-brómetil)-naftalin, 26,8 g (0,250 mól) 3,4-lutidin és 50 ml nitrometán elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez erélyes keverés közben 150 ml acetont adunk, eközben kristálykiválás indul meg. Az elegyet —15 C°-ra hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 200 ml hideg acetormal mossuk, és 50 C°-on, 0,5 Hgmm nyomáson szárítjuk. 68,0 g (80%) fehér, porszerű, 170-173 C°-on olvadó terméket kapunk. Izopropanolos átkristályosítás után analitikai tisztaságú, 180-181 C°-on olvadó terméket kapunk. Elemzés C19 H 20 BrN képletre (M=342,l): számított: C = 66,7% H = 5,9% N = 4,l% Br = 23,4% talált: C = 66,7% H = 6,l% N = 3,9% Br = 23,4%. B. lépés 51,3 g (0,150 mól), az A. lépésben előállított vegyület (o.p.: 170-173 C") 400 ml éterrel készített szuszpenziójához keverés közben, 20 perc alatt 500 ml 0,38 mólos éteres p-metoxibenzil-magnéziumklorid-oldatot (0,19 mól) adunk. Csaknem teljesen átlátszó, halványsárga oldatot kapunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd 300 ml 0 C°-os 20%-os vizes ammómumklorid-oldatba öntjük erélyes keverés közben. Az elegyet kevés 5 ammóniumhidroxid-oldattal pH = 10 értékre lúgosítjuk. Az éteres réteget elválasztjuk, és a vizes fázist 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, 100 ml 0 C°-os vízzel mossuk, majd 4x100 ml 0 C°-os 3 n sósavoldat-10 tal, végül 100 ml vízzel extraháljuk. A savas vizes kivonatokat egyesítjük, a kapott emulziót 100 ml éterrel mossuk, majd 0 CG -os 25%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH = 10 értékre lúgosítjuk. A kivált olajos terméket 500 ml, 300 ml, 15 majd 200 ml éterrel kivonatoljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldatot 550 C°-os vízfürdőről 10 Hgmm nyomáson bepároljuk. A sárga, olajos 20 maradékot (52,0 g) 600 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 27,0 g (0,675 mól) nátriumhidroxid 100 ml vízzel készített oldatát adjuk, majd a zavaros oldathoz 51,0 g (1,135 mól) nátriumbórhidridet adunk. A kapott, csaknem teljesen 25 átlátszó oldatot 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a metanolt 50 C°-os vízfürdőről csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 500 ml vizet adunk, és az elegyet 500 ml, 200 ml, majd 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres 30 oldatokat egyesítjük, 75 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd 50 C°-os vízfürdőről 10 Hgmm nyomáson bepároljuk. A kapott 50,0 g sárga, olajos maradékot 100 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz szobahőmér-35 sékleten, keverés közben 16,4 g (0,13 mól) oxálsav-dihidrát 100 ml etanollal készített oldatát adjuk. A kristálykiválás azonnal megindul. Az elegyet 90 percig —15 C°-on keverjük, majd a kristályokat kiszűrjük, 50 + 50 ml etanollal keverés 40 közben mossuk, és 50 C°/0,5 Hgmm-on szárítjuk. 25,0 g (35%) fehér, kristályos, 178-180 C -on olvadó 1,2,5,6-tetrahidro-2-(4-metoxibenzil)-3,4-dimetil-1- [2-(l-naftil)-etil]-piridinium-oxalátot kapunk. A termék mintáját az olvadáspont állan-45 dósulásáig (182—183 CG ) etanolból átkristályosítjuk. Elemzés: C29 H 33 N05 képletre (M = 475,6) 50 számított: C = 73,l% H = 6,9% N = 3,0% talált: C = 73,2% H = 7,0% N = 3,0% 55 C. lépés: 25,0 g (0,0525 mól), a B. lépésben kapott termék (p.p.: 178-180 C°) 120 ml 48%-os brómhidrogénsawal készített emulzióját 30 órán 60 át 160—170 C°-os olajfürdőn erélyes keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az alcsony forráspontú anyagok (pl. metilbromid) a forralás első fél órája alatt a hűtőn keresztül eltávoznak a rendszerből. Az elegyet lehűtjük, a teaszínű 65 emulziót 25%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal 2
