164585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(2-hidroxi-3-amino-propil)-9,10-dihidro-9,10-etano-antracén származékok előállítására pszichotróp hatás

13 164585 14 a halogénhidrogénsavak, kénsavak, foszforsavak, salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon- vagy szulfonsavak, például a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, 5 citrom-, aszkorbin-, maiéin-, hidroximalein- vagy piroszőlősav, fenilecet-, benzoe-, p-aminobenzoe-, antranil-, p-hidroxibenzoe-, szalicil- vagy p-aminoszalicilsav, embonsav, metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxietánszulfon- vagy etilénszulfonsav, halogén- 10 benzolszulfon-, toluolszulfon-, naftalinszulfonsav vagy szulfanilsav, metionin, triptofán, Üzin vagy arginin. A találmány szerinti vegyületek előbbiekben felsorolt, vagy egyéb sói, például pikrátjai a 15 keletkezett szabad bázisok tisztítására is alkalmasak, mikoris a szabad bázisokat sóikká alakítjuk át, ezeket elválasztjuk, majd a savakból ismét felszabadítjuk a szabad bázisokat. Az új vegyületek szabad alakjának és só formájának 20 szoros összefüggése következtében az eddigiekben és a továbbiakban a szabad vegyületek alatt értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sók is értendők. A találmány szerinti vegyületek a kiindulási 25 anyagok és a reakciókörülmények, valamint az aszimmetrikus szénatomok száma szerint optikai antipódokként, racemátokként vagy izomerelegyekként (például racemátelegyekként) keletkezhetnek. 30 A keletkezett izomerelegyeket (racemátelegyeket) az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságainak eltérése alapján az ismert módszerekkel az egyes sztereoizomer (diasztereomer) tiszta izomerekké (például racemátokká) választhatjuk 35 szét, például kromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással. A keletkezett racemátok az önmagukban ismert módszerekkel választhatók szét a diasztereomerekké, például egy optikailag aktív oldószerből 40 történő átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével, vagy egy, a racém vegyülettel sót képező optikailag aktív savval reagáltatva, és az ilymódon képzett sókat például különböző oldhatóságuk alapján elválasztva, majd az antipódokat 45 megfelelő szerekkel felszabadítva. Különösen alkalmas optikailag aktív sav például a D- és L-borkósav, a di-O-toluil-borkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav vagy kinasav. Előnyösen a hatékonyabb antipódokat izoláljuk. 50 A találmány szerinti reakciók során célszerűen olyan kiindulási anyagokat használunk, melyek az előzőkben megadott és különösen előnyösnek feltüntetett végtermékekhez vezetnek. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati 55 készítményekké dolgozhatjuk fel, melyek e vegyületeket szabad alakban vagy adott esetben sóikként egy például enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, gyógyászatilag használt, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony 60 hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. Ilyen készítmények előállításához olyan anyagok jöhetnek szóba, melyek a találmány szerinti vegyületekkel nem reagálnak, mint például a víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnézium- 65 sztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikolok, vazelin és más, ismert gyógyszerhordozók. A gyógyászati készítmények például tabletta, drazsé, kapszula, kúp vagy folyékony formában oldat (elixir vagy szirup), szuszpenzió vagy emulzió alakúak lehetnek. E készítmények adott esetben sterilizáltak, és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat vagy az ozmózisnyomást befolyásoló sókat vagy puffert tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak e készítmények más, gyógyászatilag értékes anyagot is. E gyógyászati készítményeket az önmagukban ismert módon állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületek az állatgyógyászatban is használhatók, * például a fent ismertetett formákban vagy tápanyagként vagy takarmányadalékként. Ilyen célra a szokásos töltő-és hígítóanyagokat, illetve takarmányokat használhatjuk. A találmányt a következő példák kapcsán részletesen ismertetjük. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa: 3,9 g 9-[(3-metil-5-oxazolidinil)-metil]-9,10-dihidro- 9,10-etano-antracént 3 órán át melegítünk 90°-on 60 ml 2 n sósavval. Ezután 5 n nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá, míg az elegy lúgos lesz, majd metilénkloriddal extraháljuk. A fázisok elválasztása és az oldószer lepárlása után a IV képletű 9-(2-hidroxi-3-metilamino-propil)-9,10-dihidro-9,10-etano antracént kapjuk. Ezt 10 ml etanolban oldjuk, 1 ml 10%-os sósavas etanolt, majd étert adunk hozzá. így a 9-(2-hidroxi-3-metilamino-propil)-9,10-dihidro-9,10-etano-antracén hidrokloridját kapjuk kristályos anyag alakjában, op.: 211-213°. A kiindulási anyagként alkalmazott 9-[(3-metil-5-oxazolidinil)-metil]-9,10-dihidro-9,10-antracént a következőképpen állíthatjuk elő: 46 g 9-(klórkarbonilmetil)-9,10-dihidro-9,10-etano-antracén 200 ml xilolos oldatához 10 g kinolin-kénnel mérgezett 10%-os palládium-szén katalizátort adunk, majd 120°-on hidrogéngázt vezetünk keresztül a reakcióelegyen. 7 óra múlva a katalizátort kiszűrjük, az oldatot pedig vákuumban bepároljuk. A maradékot metüénkloridban oldjuk, majd az oldatot nátriumkarbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd 250 ml metilénkloriddal hígítjuk. Ezután 1 ml trietilamint adunk a reakcióelegyhez, majd 20 ml ciánhidrogént folyatunk hozzá és 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel kirázzuk, és az oldószert lepároljuk, így maradékként kristályos anyag alakjában a 9-(2-hidroxi-2-cianoetil)-9,10-dihidro-9,10-etano-antracént kapjuk, amely metilénkíorid-petroléter elegyből történő átkristályosítás után 139-141°-on olvad. 7