164578. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusosan helyettesített 2-(acil-aminoalkil-benzoszulfonamido)- pirimidinek előállítására
3 164578 4 egy (III) általános képletű sav valamely reakcióképes származékával előnyösen például egy halogenid-származékával, - mely képletben A jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, mely képletben A, Y és Rí jelentése a fenti, és n értéke 2, egy (V) általános képletű 2-amino-pirimidinnel, amely képletben R2 és R 3 jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy c) valamely (VI) általános képletű benzolszulfonüguanidint, mely képletben A, Y és Rj jelentése a fenti, egy (VII) vagy (VIP) általános képletű vegyülettel vagy ezek valamely funkciós származékával, előnyösen például acetáljával, mely képletben R2 és R3 jelentése a fenti és Z illetve Z' hidrogénatomot vagy egy, előnyösen 1—3 szénatomos alkoxicsoportot jelent, reagáltatunk, majd a kapott, adott esetben a pirimidin gyűrű 4- és/vagy 6-helyzetében hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket halogénezzük és ezután reduktív dehalogénezésnek vetjük alá, vagy d) valamely (VIII) általános képletű szulfonamidot, mely képletben A, Y és Rt jelentése a fenti, egy (IX) általános képletű pirimidin-származékkal, ahol R2 és R 3 jelentése a fenti, és T egy reaktív észtercsoportot, előnyösen halogénatomot vagy egy tri-(rövidszénláncú)-alkilammóniumcsoportot jelent, reagáltatunk és kívánt esetben a fenti eljárásváltozatok bármelyikével kapott vegyületeket fiziológiailag elfogadható sókká alakítjuk át. A (II) általános képletű vegyületek acilezését egy (III) általános képletű sav valamely reakcióképes származékával (pl. savhalogenidekkel) szokásos módon végezzük, előnyösen egy savmegkötő anyag jelenlétében. Vizes oldatokban előnyös egy alkálihidroxid, különösen nátrium-, illetve káliumhidroxid, vagy nátrium-, illetve káliumkarbonát alkalmazása savmegkötő anyagként, de tercier aminők, így trialkilaminok vagy piridin is alkalmazható. Szerves bázisok használata különösen szerves oldószerekben végzett munkánál ajánlatos, a piridin egyidejűleg oldószerként és savmegkötő anyagként is alkalmazható. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját célszerűen iners oldószerben egy bázis, előnyösen piridin vagy trietilamin jelenlétében hajtjuk végre. Eljárhatunk úgy is, hogy az aminopirirnidint moláris feleslegben alkalmazzuk a reakció során keletkező sósav megkötésére. A (VI) általános képletű acü-arrúnoalkil-benzolszulfonil-guanidinnek a (VII) a (VII) vagy (VII') általános képletű /3-dikarbonil-vegyülettel való kondenzációját például valamely alkáli-alkoholát segítségével hajtjuk végre alkoholban. A j3-dikarbonilvegyületeket szabad formában vagy funkciós származékként, például acetálként alkalmazhatjuk, ezeket előállíthatjuk azonban „egykészülékes" módszerrel Vilsmeier szerint is, aldehidacetálokból, illetve a megfelelő enaminokból, szervetlen savkloridból és dialkilformamidból. Ha a dikarbonilvegyületek helyett egy megfelelően szubsztituált 5 malonsavdiésztert, maionészter-aldehidet vagy ezek valamely funkciós származékát alkalmazzuk, úgy a pirimidin-gyűrű 4- és/vagy 6-helyzetében levő hidroxilcsoportokat egy szervetlen savklorid segítségével klóratommal kell helyettesíteni, amely 10 azután redukcióval, például cinkporral könnyen cserélhető hidrogénatomra. A kiindulási vegyületekként használt (VI) általános képletű acil-aminoalkil-benzolszulfonil-15 guanidineket a megfelelő acil-aminoalkil-benzolszulfokloridból guanidin-sókkal és nátriumhidroxiddal állíthatjuk elő, a Schotten—Baumann reakció szerint. A (VIII) általános képletű acil-aminoalkil-20 -benzolszulfonamidoknak a (IX) általános képletű vegyületekkel való reakcióját előnyösen egy bázis, például káliumkarbonát jelenlétében hajtjuk végre. A (IX) általános képletű vegyületként elsősorban 2-halogénpirimidinek jöhetnek számításba, 25 amelyeket például a 2-hidroxi-pirimidinek feleslegben alkalmazott foszforoxikloriddal végzett reagáltatásával állíthatunk elő. A 2-halogén-pirimidin helyett a megfelelő trialkilammónium-pirimidint is reagáltathatjuk a (VIII) általános 30 képletű szulfonamiddal - trialkilamin kilépése közben - a megfelelő acil-aminoalkil-benzolszulfonil-aminopirimidinekké. Fiziológiailag elfogadható sókként elsősorban alkáli-, a káliföldfém-, és ammóniumsók, valamint 35 vércukorcsökkentő hatású bázisos vegyületek, főleg biguanidok jönnek számításba. Ezeket a sókat önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például alkáli-, vagy alkáliföldfémhidroxidokkal, vizes ammónia-oldattal, illetve a megfelelő karbonátok-40 kai történő reagáltatás útján. Az (I) általános képletű anyagokat és ezek fiziológiailag elfogadható sóit folyékony vagy szilárd alakban enterálisan és parenterálisan al-45 kalmazhatjuk. Injekciós közegként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatoknál szokásos adalékokat, mint amilyenek a stabilizálószerek, oldásközvetítők és/vagy pufferek, tartalmazhat. Ilyen jellegű adalékok lehetnek például a 50 tartarát- vagy borát-pufferek, az etanol, komplexképzők, (mint az etiléndiamin-tetraecetsav és ennek gyógyászatilag elfogadható sói), nagymolekulájú polimerek (például folyékony polietilénoxid), melyek a viszkozitás beállítására szolgálnak. 55 Szilárd vivőanyagok például a keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagydiszperzitásfokú kovasavgél, nagyobb molekulasúlyú zsírsavak, (így a sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok, szilárd 60 nagymolekulájú polimerek (így a polietilénglikolok). Az orális adagolásra alkalmazott készít, menyek kívánt esetben ízesítő és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak. A találmányunk szerinti eljárást a következő 65 példák kapcsán ismertetjük közelebbről. 2
