164577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált (5-nitro-2-furil)-piridinek előállítására
3 164577 4 ben a képletben R2 jelentése azonos az R jelentésével azzal az eltéréssel, hogy nem jelenthet hidrogénatomot és 2-, 3- vagy 4-piridilcsoportot. A IX általános képletű vegyületek az a) és b) eljárásváltozatok szerint IV vagy VI általános képletű piridiniumsókkal XII általános képletű vegyületekké ciklizálhatók — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű -. Azok a II általános képletű vegyületek, amelyek képletében A hidroxilcsoportot jelent, két tautomer alakban lehetnek (Ha és IIb általános képlet). Ezekből a II általános képletű vegyületek szokásos módszerekkel állíthatók elő. í) A IIa és IIb általános képletű vegyületek tautomer keverékét magas, előnyösen 100 és 180 C° közötti hőmérsékleten (nyomás alatt) klórozószerekkel, előnyösen foszforoxikloriddal reagáltatjuk, mire XIII általános képletű vegyületek keletkeznek. g) XIII általános képletű vegyületeket egy alkálialkoholáttal, előnyösen egy R3ONa általános képletű nátriumalkoholáttal — ebben a képletben R3 1-10 szénatomos alkilcsoportot vagy dietilvagy dimetilaminoetil-csoportot jelent - reagáltatunk. A reakciót célszerűen oldószerben magasabb hőmérsékleten (80-200 C°) végezzük. Oldószerként az R3 OH általános képletű alkohol - ebben a képletben R3 a fenti jelentésű -feleslegén kívül más iners oldószerek, például acetonitril, toluol, dimetilformamid, dioxán is használhatók. Ha alacsony forráspontú oldószert használunk, a reakciót szükség esetén nyomásálló edényben végezzük. Ebben a reakcióban XIV általános képletű vegyületek keletkeznek - ebben a képletben R3 a fenti jelentésű —. Az I általános képletű új vegyületek mikroba ellenes hatásúak, és toxicitásuk csekély. Alkalmasak baktériumok, gombák és protozoa okozta fertőzések leküzdésére belső vagy külső kezeléssel, és részben széles a hatástartományuk. Különösen említésre méltó a vegyületek hatása Gram-negatív baktériumokkal szemben. Ennélfogva alkalmasak a belek és húgy-ivarszervek fertőzéseinek leküzdésére. Különösen külsőleges alkalmazásra azok az I általános képletű vegyületek alkalmasak, amelyek képletében R alkilcsoportot, elsősorban metilcsoportot jelent. Belsőleg alkalmazva azok a vegyületek mutatnak különösen jó hatást, amelyek képletében R piridilcsoportot jelent. Ezek közül főleg a 4<5-nitro-2-furil)-6<2-piridil)-2-(lH)-piridont kell kiemelni. Gyógyászati felhasználásra a találmány szerinti vegyületeket a szokásos módon a használatos galenusi készítményekké, például tablettákká, kapszulákká, drazsékká, kenőcsökké, cseppekké, tinturákká, púderekké dolgozzuk fel. Megfelelő tablettákhoz például úgy juthatunk, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, például kalciumkarbonáttal, kalciumfoszfáttal vagy tejcukorral, szétesést elősegítő szerekkel, például kukoricakeményítővel vagy alginsawal, kötő-5 anyagokkal, például keményítővel vagy zselatinnal, csúsztatóanyagokkal, például magnéziumsztearáttal vagy talkummal és/vagy a hatást késleltető szerekkel, például karboxipolimetilénnel, karboximetilcellulózzal, cellulózacetátftaláttal vagy poli-10 vinilacetattal keverjük. A tabletták több rétegűek is lehetnek. Drazsét úgy készíthetünk, hogy a tabletták 15 előállításával analóg módon készített magot a drazsé bevonására használatos szerekkel, például kollidonnal vagy sellakkal, arabmézgával, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral bevonjuk. A hatás késleltetésére vagy összeférhetetlenség elke-20 rülésére a mag több rétegből is állhat. Hasonlóképpen a drazsébevonat is többféle anyagból lehet a hatás késleltetésére, amikor is a tablettáknál felsorolt segédanyagok használhatók. 25 A találmány szerinti hatóanyagokból készített oldatok adalékként édesítőszert, például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ívjavítószert, például aromaanyagokat, például vanillint vagy narancskivonatot, továbbá szusz-30 pendáló segédanyagokat vagy sűrítőszereket például nátriumkarboximetilcellulózt, nedvesítőszereket, például zsíralkoholok és etilénoxid kondenzációs termékeit, vagy védőanyagokat, például p-hidroxibenzoátot tartalmazhatnak. Egy vagy 35 több hatóanyagot tartalmazó kapszulákhoz például úgy juthatunk, hogy a hatóanyagokat iners hordozóval, például tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük, és zselatin kapszulákba töltjük. 40 Megfelelő kúpokhoz a hatóanyagoknak alkalmas hordozóanyagokkal, például neutrálzsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve ezek származékaival való összekeverésével juthatunk. 45 Gyógyszerkészítmények 1. Tabletták 4-(5-nitro-2-furil)-6-(2-piridil)-50 -2-(lH)-piridon 100,0 g laktóz 85,0 g kukoricakeményítő 125,0 g kolloid kovasav 5,0 g oldható keményítő 8,0 g 55 magnéziumsztearát 2,0 g 325,0 g Előállítás: 60 A hatóanyag, a laktóz és 110 g kukoricakeményítő keverékét az oldható keményítő vizes oldatával granuláljuk. A granulátumhoz hozzákeverjük a további alkotórészeket, és 10 mm 65 átmérőjű, 325 mg súlyú tablettákká préseljük. 2
