164528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino- 3-piridazinil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
164528 5 6 A következőkben a (IV) általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékok előállítását ismertetjük. A vegyületeket a megfelelő 3-piridazinil-tiometü-7-acÜamino-cefalosporin- származékok dezacilezésével állítjuk elő. 5 Az R1 helyén acil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, azaz a 3-piridazinil-tiometil-7-acilamido-cefalosporin-származékokat dezadlezéssel a megfelelő 7-amino-vegyületekké io alakíthatjuk. Ez a reakció különösen előnyösen alkalmazható a 3-(6'-piridazinil-tiometil)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavoxidok előállítására, amelyeket a természetes cefalosporin C-ből előállított 7-(5'-arnino-5'-karboxivalerilamido)-3-(6"-piridazinil- 15 -tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavoxidok 7-es helyzetű 5'-anmo-5'-karboxivaleril-csoportjának lehasításával készíthetünk. A reakcióban természetesen más 7-acilamido-cefalosporin-vegyületekből is kiindulhatunk. 20 A dezacilezési reakció során szabad 7-acilamido-cefalosporánsavakból, a savak alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, például nátriummal, káliummal, magnéziummal, alumíniummal stb. képezett sóiból, vagy védett amino- vagy karboxil-cso- 25 portot tartalmazó származékokból indulhatunk ki. Az amino-csoport szokásos védőcsoportokat, például benziloxikarbonil-, metoxikarbonil-, terc-butoxikarbonil-, i-butoxikarbonil-, i-borniloxikarbonilvagy nitrobenzoil-csoportot hordozhat. A karboxil- 30 •csoportra bármilyen szokásos védőcsoportot felvihetünk, előnyösen azonban könnyen lehasítható csoportokat alkalmazunk. Ennek megfelelően a karbonsavakat célszerűen benzhidril-, nitrobenzil-, benzil-, /3-metüszulfonil-etoxi- vagy trimetilszilil- 35 •észtereikké alakítjuk. A dezacilezést a 7-amino-cefalosporin-származékok előállításának szokásos körülményei között végezzük. A reakciókörülmények lényegében 40 azonosak a cefalosporin C 7-es helyzetű acilamido-csoportjának hasításában alkalmazott körülményekkel. Azokat a 7-acilamino-cefalosporin-származékokat például, amelyek oldalláncban levő amino-csoportjához nem kapcsolódik védőcsoport, 45 nitrozáló reagensekkel reagáltatjuk, majd a kapott termékeket protonos oldószerben, például vízben, rövidszénláncú alkanolokban, így metanolban, etanolban, propanolban stb. elbontjuk. Nitrozáló reagensként például nitrozilhalogenideJcet, így nit- 50 rozilkloridot vagy nitrozilbromidot, salétromossavat, alifás alkoholokkal képezett salétromossavésztereket, nitrogéndioxidot vagy nitrozilszulfátot alkalmazhatunk. A nitrozálást rendszerint oldószerben végezzük, oldószerként általában savakat, így 55 hangyasavat vagy ecetsavat alkalmazunk, azonban karbonsavak egyéb szerves oldószerekkel, így benzollal, toluollal, xilollal, nitrometánnal, nitroetánnal, 1-nitro-propánnal, nitrobenzollal, diklórmetánnal, kloroformmal, tetrahidrofuránnal stb. 60 készített elegyeit is felhasználhatjuk. A termékeket elkülönítés nélkül közvetlenül hidrolizáljuk. A hidroíizált termékek oldataiból a (IV) általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékokat különíthetjük el. 65 Azokat a 7-acilamido-cefalosporin-származékokat, amelyek az oldalláncban védett amino-csoportot tartalmaznak, vagy nem tartalmaznak az oldalláncban amino-csoportot, imidhalogenid-képző reagensekkel reagáltatjuk. Az így kapott imidhalogenideket szubsztituciós reakcióval iminoéterekké alakítjuk, amelyeket végül hidrolízisnek vetünk alá. Imidhalogemd-képző reagensként szénatomot, foszforatomot vagy kénatomot tartalmazó halogénvegyületeket, vagy szénatomot, foszforatomot vagy kénatomot tartalmazó oxisavak halogénszármazékait alkalmazhatjuk. Az imidhalogenid-képző reagensek közül példaként a foszforoxikloridot, foszforpentakloridot, foszfortrikloridot, tionilkloridot, foszgént, oxalilkloridot, pirokatechinfoszfortríkloridot stb. említjük meg. Az imidhalogemdeket előnyösen tercier aminők, így trietilamin, piridin, dimetilanilin stb. jelénlétében állítjuk elő. Az imidhalogenid-képződés lezajlása után az elegyhez alkoholt adunk, amelynek hatására az imidhalogenidek iminoéterekké alakulnak. A fenti reakciókat a mellékreakciók kiküszöbölése érdekében előnyösen hűtés közben végezzük. Az iminoéter-képzéshez alkoholként célszerűen rövidszénláncú alkanolokat, így metanolt vagy etanolt használunk fel. A kapott iminoétereket ezután vízzel hidrolizáljuk, és így a (IV) általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékokhoz jutunk. A hidrolízis sav, például hangyasav vagy ecetsav jelenlétében könnyen végbemegy. A hidrolízis lezajlása után a reakcióelegy pH-ját 3,5 és 4,0 közötti értékre állítjuk. A következőkben a (III) általános képletű pirídazintiol-N-oxidok előállítását ismertetjük. Az (I) általános képletű vegyületek előállításában kiindulási anyagként felhasználható (III) általános képletű piridazintiol-N-oxid-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a tiol-csoport helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletű halogén-származékokat -ahol R2 jelentése a fenti — önmagában ismert módon tiolképző reagensekkel reagáltatjuk, vagy tíokarbamiddal kezeljük, és a tiuróniumsó közbenső termékeket lúggal elbontjuk. Ha halogénatomként klóratomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket zárt edényben tiolképző reagenssel reagáltatjuk, közvetlenül a megfelelő (III) általános képletű vegyületekhez jutunk. Az utóbbi reakcióban tiolképző reagensként például nátriumszulfidot, káliumszulfidot, nátriumhidroszulfidot, káliumhidroszulfidot stb. alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként a reakció szempontjából közömbös anyagokat, így vizet, szerves oldószereket (például alkoholokat, így metanolt, etanolt vagy propanolt, étereket, így tetrahidrofuránt vagy dioxánt, vagy ketonokat, így acetont vagy metil-etil-ketont), vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. Oldószerként a felsorolt anyagokon kívül acetonitrilt, dimetilformamidot vagy dimetilszulfoxidot is felhasználhatunk. A reakciót zárt edényben végezzük, 90—150C°-on, előnyösen 100-120 C°-on. A reakcióidő a kiindulási anyagtól, a tiolképző reagenstől és az oldószertől 3
