164528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino- 3-piridazinil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
21 164528 22 MGK (mcg/ml): Staphylococcus aureus 209 P 0,1 Staphylococcus aureus No. 87 0,5 Bacillus subtilis PCI 219 0,2 Sarcina lutea PCI 1001 2 Escherichia coli NIHJ 5 Klebsiella pneumoniae Kbl 2 34. példa 1600 rész 7-(2'-D-izoborniloxikarbonilamino-2'-fenilacetamido)-3- [6"(3"-metoxipiridazinil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-l "-oxid-nátriumsót (a 23. példa szerint előállított termék) 20000 rész trifluorecetsav és 4000 rész anizol elegyében oldunk. Az oldatot 15 órán át 0 C°-on, majd 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük, végül az elegyhez 300000 rész vízmentes étert adunk. A csapadékot leszűrjük. 506 rész 7-(2'-D-amino-2'-fenilacetamido)-3-[6"-(3"-metoxipiridazinil)- tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-l"-oxid-trifluorecetsavas sót kapunk. Elemzés vonatkoztatva: C23H22O8N5F3 ÍSJ'HJO 1 Számított: C: 43,46%, N: 11,01%, H: 3,80%; Talált: C: 43,69%, N: 10,67%. H: 3,97%, képletre 430 rész így kapott terméket 5000 rész 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldunk, és az oldatot a 24. példában leírt módon polisztirol-gyantaoszlopon bocsátjuk át. 147,2 rész 7-(2'-D-amino-2-fenilacetamido)-3-[6"-(3"-metoxipiridazinil)- tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-1 "-oxid-nátriumsót kapunk, op.: 182-185 C° (bomlás). NMR spektrum (D 20, 100 MHz): 3,64 ppm (2-es helyzetű metilén-proton AB-típusú kvartettje),4,17 ppm (szingulett, metoxi-proton), 4,29 ppm (3-as helyzetű metilén-proton AB-típusú kvartettje), 5,24, 5,89 ppm (dublettek, 6-os, illetve 7-es helyzetű protonok). MGK (mcg/ml): Staphylococcus aureus 209 P 0,2 Staphylococcus aureus No.87 5 Bacillus subtilis PCI 219 0,1 35. példa 10 15 20 25 30 35 40 45 1230 rész 7-amino-3-[6'-(3'-klórpiridazinil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-1 '-oxidot kapunk. 1124 rész így kapott terméket 9000 rész vízzel és 9000 rész tetrahidrofuránnal elegyítünk, és a savat 303 rész trietilamin beadagolásával oldatba visszük. Egy külön edényben 994 rész N-izobomiloxikarbonil-N-fenilglicint és 303 rész trietilamint 20000 rész vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Ezt az oldatot -10 C°-ra hűtjük, és az oldathoz 410 rész klórhangyasav-izobutilésztert adunk. A kapott elegyet 30 percig -10 C°-on keverjük. Az így előállított, vegyes anhidridet tartalmazó oldathoz egy részletben hozzáöntjük az előző műveletben készített oldatot. Az elegyet 1 órán át 5 Cc -on, majd órán át szobahőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofurán főtömegét csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékhoz 300000 rész vizet és 100000 rész etilacetátot adunk. Az elegyet összerázzuk, és az etilacetátos réteget eltávolítjuk. A vizes fázist 10%-os sósavoldattal pH = 3,0 értékre savanyítjuk, és a savas oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott clajos maradékot 1200 rész trifluorecetsav és 3000 rész anizol elegyében oldjuk. Az oldatot 15 percig 0C°-on, majd 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, ezután az oldathoz 200000 rész vízmentes étert adunk. A kivált csapadékot centrifugálással elkülönítjük, és kevés éterrel mossuk. A porszerű anyagot 5000 rész 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, és az oldatot polisztirol-gyantaoszlopon (Amberlite XAD-II) bocsátjuk át. 153 rész 7 -( 2' - amino-2'-fenilacetamido)-3-[ 6"-(3'-klórpiridaziml)-tiometil]- cef-3-em-4-karbonsav-l "-oxid-nátriumsót kapunk, op.: 207-209 Cc (bomlás). Elemzés C20 H, 7 0 5 N 5 S 2 ClNa-3/2 H 2 0 képletre vonatkoztatva: 50 Számított: Talált: 36. példa C: 43,13%, N: 12,57%, C: 43,48%, N: 12,38%. H: 3,62%, H: 4,10%, A 14. példában leírt eljárással állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket. A táblázat jelölései: 55 A: Staphylococcus aureus 209 P B: Staphylococcus aureus No.89 1360 rész 7-amino-cefalosporánsav és 420 rész nátriumhidrogénkarbonát 30000 térfogatrész vízzel C: Bacillus subtilis PCI 219 készített oldatához 1000 rész 6-klór-3-piridazintiol- 60 -2-oxid-nátriumsót adunk, és az elegyet 30 órán D: Sercina lutea PCI 1001 át 40 C°-on keverjük. Az oldatot lehűtjük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szürletet E: Escherichia coli NIHJ 10%-os sósavoldattal pH = 2,0 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, és vízzel mossuk. 65 F: Klebsiella pneumoniae Kbl 11
