164524. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-s-triazolo[4,3-a] - [1,4] benzodiazepin-származékok és N-oxidjaik előállítására
5 164524 6 halogénezett szénhidrogén, mint kloroform vagy diklórmetán, savamid, mint dimetilformamid vagy hasonló lehet, savas katalizátorként pl. szervetlen savak, mint sósav, brómhidrogénsav, kénsav vagy hasonló, vagy pedig szerves savak, mint ecetsav, s monokiórecetsav, p-toluolszulfonsav vagy hasonlók alkalmazhatók. A (III) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű kündulóanyag 1 móljára számítva általában 1-10 mól mennyiségben alkalmaz- 10 zuk, a katalizátort pedig kb. 1-5 mól mennyiségi arányban, ugyancsak a (II) általános képletű kündulóanyag 1 móljára számítva. Az (A) reakciólépés során végbemenő reakcióban a (IV) általános képletű reakciótermék is feltehetően egy (V) általános képletű közbenső terméken keresztül képződik, e képletben X és R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, az A és B gyűrűk a fent megadott módon helyettesítve is lehetnek és a 4-helyzetű 20 nitrogénatom N-oxid alakban is lehet. Az e reakciólépés termékeként kapott (IV) általános képletű vegyületek szabad bázis vagy valamely erre alkalmas savaddiciós só alakjában nyerhetők ki a reakcióelegyből, tetszőleges tiszta- 25 sági fokban, erre alkalmas önmagukban ismert és szokásos elkülönítési és tisztítási műveletek alkalmazásával, ilyen módszerek pl. a reakcióelegynek valamely erre alkalmas bázisos anyaggal, pl. nátriumkarbonáttal vagy nátriumhidrogénkarbonát- 30 tal való semlegesítése és valamely alkalmas oldószerrel, pl. kloroformmal, diklórmetánnal vagy etilacetáttal történő extrakció. (B) reakciólépés 35 A (B) reakciólépést előnyösen szobahőmérsékleten vagy a reakcióelegy forráspontjáig történő melegítéssel valamely erre alkalmas oldószer jelenlétében folytatjuk le, bár lefolytatható a 40 reakció még hűtés mellett is. Oldószerként pl. szénhidrogének, mint benzol, toluol, továbbá észterek, mint etilacetát vagy pedig az (A) reakciólépés ismertetése során említett oldószerek alkalmazhatók. A reakcióhoz a 45 általános képletű aminocsoportot - ahol Rt és R2 a fent megadott jelentésűek — tartalmazó primer vagy szekunder amint a (IV) általános képletű vegyület 1 móljára számítva általában kb. 1—10 mól mennyiségi arányban alkalmazzuk. Ha 55 azonban ammóniát alkalmazunk aminként, akkor ezt előnyösen nagy feleslegben adjuk a reakcióelegyhez. Egyébként az alkalmazandó amin takarékosabb felhasználása érdekében előnyös, ha a reakció 60 folyamán képződő halogénhidrogénsav lekötésére valamely erre alkalmas savlekötőszert adunk a reakcióelegyhez. Ez a savlekötőszer, pl. valamely szerves amin, mint piridin, vagy trimetilamin, továbbá valamely alkálifém-karbonát vagy -hidro- 65 génkarbonát, mint nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát és hasonlók lehetnek. Olyan esetekben, amikor a (IV) általános képletű vegyületeket só alakban alkalmazzuk, ezt a sót előzetesen a megfelelő szabad vegyületté alakíthatjuk át, savlekötőszer alkalmazásával, ily módon is megtakaríthatjuk az egyébként felhasználandó amin egy részét Ha oly (IV) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amely X helyén klór- vagy brómatomot tartalmaz, ezt a reakciólépést adott esetben előnyösebben folytathatjuk le oly módon, hogy az X helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó vegyületet először valamely alkálifém-jodiddal, pl. nátriumjodiddal vagy káliumjodiddal reagáltatjuk, vagy ilyen jodid jelenlétében folytatjuk le a reakciót, amikoris a (IV) általános képletű vegyületek, amelyek X helyén eredetileg klór- vagy brómatomot tartalmaztak, az X helyén jódatomot tartalmazó vegyületekké alakul át, azután az így átalakított (IV) általános képletű vegyületekkel folytatjuk le a (B) reakciólépés szerinti reakciót. Az (A) és (B) reakciólépések szerinti reakciókat folyamatosan, egy műveletben is lefolytathatjuk, oly módon, hogy az ammóniát illetőleg primer vagy szekunder amint közvetlenül, szükség esetén az említett savlekötőszerrel együtt, az (A) reakciólépésben kapott reakcióelegyhez adjuk, anélkül, hogy az (A) reakciólépés termékeként képződött (IV) általános képletű közbenső terméket elválasztanék a reakcióelegyből. Az így kapott (I) általános képletű végtermékeket tetszőleges tisztasági fokban, önmagukban ismert elválasztási és tisztítási műveletek alkalmazásával, pl. desztüláció és pl. a (IV) általános képletű vegyületek extrakciójával kapcsolatban említett oldószerekkel történő extrakció, valamint átkrístályositás útján különíthetjük el a reakcióelegyből. Olyan esetekben, amikor az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis alakjában kapjuk reakciótermékként, ezt a szabad bázist önmagukban ismert módszerekkel, valamely erre alkalmas savval való reagáltatás útján savaddiciós sóvá alakíthatjuk át. Sóképzésre savként pl. szervetlen savak, mint sósav, brómhidrogénsav, kénsav, továbbá szerves savak, mint p-toluolszulfonsav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, borkősav, vagy almasav, alkalmazhatók. Olyan esetekben, amikor az (I) általános képletű vegyületekben az 5-helyzetű nitrogénatom N-oxid alakban van jelen, ez az N-oxid kívánt esetben valamely erre alkalmas redukálószer, mint egy foszfortrihalogenid (pl. foszfortriklorid) vagy pl. Raney-nikkellel lefolytatott katalitikus hidrogénezés vagy valamely erre alkalmas kémiai művelet segítségével az említett nitrogénatomon oxigént nem hordozó vegyületté alakítható át. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik új termékek, amelyek izomrelaxáns hatást alig mutatnak, ezzel szemben viszonylag nagy trankvilláns, pszichoszedatív, antikonvulzív és altató hatásuk van. Ezért e vegyületek igen 3
