164523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-amino-penicillánsav és a 7-amino-cefalosporánsav antibakteriális hatású ciklohexenil-glicinamid-származékainak az előállítására
11 164523 12 0—5 C° hőmérsékleten 4,0-ra állítjuk be, amikoris fehér csapadék alakjában kiválik a 6-(l'-ciklohexenil-glicinaimdo)-penicillánsav. 6. példa: 20 tf. rész metanolban 0,72 rész 1-ciklohexenil-glicin-nátriumsót oldunk és az oldathoz 0,47 rész acetecetsav-metilésztert adunk. Az elegyet 50 Cc hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk szárazra. A maradékként kapott enamin-vegyületet 25 tf. rész kloroformban oldjuk és ehhez az oldathoz —15 C° hőmérsékleten hozzáadjuk 0,55 rész klórszénsav-izobutüészter 10 tf. rész kloroformmal készített oldatát. Az elegyet —8 C° hőmérsékleten 90 percig keverjük. Az oldathoz ezután —5 C° hőmérsékleten, 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,08 rész 7-amino-cefalosporánsav és 0,41 rész trietilamin 30 tf. rész kloroformmal készített oldatát, majd az elegyet 0—5 C° hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet azután bepároljuk és a maradékot 100 tf. rész vizes 1%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk. Az oldat pH-értékét 2 n sósavoldattal 2,5-re állítjuk be, majd 30 percig keverjük és éterrel kirázzuk. A vizes fázis pH-értékét nátriumhidrogénkarbonáttal 3,8-ra állítjuk, azután bepároljuk, maradékként 7-(l'-ciklohexenü-glicinamido)-cefalosporánsavat kapunk. 7. példa: 20 tf. rész etilacetát és 1,64 rész trietilamin elegyében 2,16 rész 7-amino-cefalosporánsavat szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz 0—10 C° hőmérsékleten 0,87 rész trimetil-szililkloridot adunk. Az elegy hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletig emeljük, majd az elegyet 3 óra hosszat keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez jéggel történő hűtés közben 1,05 rész kúiolint adunk, majd 1,68 rész 1-ciklohexenil-glicin-klorid 20 tf. rész etilacetáttal készített oldatát adjuk az elegyhez és szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Az így kapott reakcióelegyet azután bepároljuk és a maradékot 160 tf. rész vizes 1%-os nátriumhidrogénkarbonát oldatban oldjuk. Az oldatot éterrel kirázzuk, az elkülönített vizes fázis pH-értékét 2 n sósavoldattal 3,8-ra állítjuk, majd bepároljuk az oldatot. A kapott maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítjuk. Az így kapott 7-(r-ciklohexenil-gilcinamido)-cefalosporánsav 195-200 C°-on bomlás közben olvad. Rf-érték: 0,25 (n-butanol, víz és tetrahidrofurán 3:1:1 arányú elegyével), 0,57 (n-butanol, víz és ecetsav 3:1:1 arányú elegyével). Elemzési adatok: a Ci8 H 2 3N3S0 6 J^20 képlet alapján számított: C 50,57%, H 5,89%, N 9,82%, S 7,50%, talált: C 50,24%, H 5,74%, N 9,83%, S 7,54%. Ibolyántúli abszorpciós színkép (vízben) 258 mülimikron (e = 7,737). 5 8. példa: 40 tf. rész etanolban 1,8 rész 1-ciklohexenil-glicin-nátriumsót szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 1,45 rész acetecetsav-etilésztert adunk. Az 10 elegyet 65 C° hőmérsékleten melegítjük 3 óra hosszat, vissszafolyatóhűtő alkalmazásával, majd az etanolt ledesztilláljuk a reakcióelegyből és a maradékot megszárítjuk. Az így kapott enamin-vegyületet 50 tf. rész kloroformban oldjuk és az 15 oldathoz 1,36 tf. rész klórszénsav-izobutüészter 10 tf. rész kloroformmal készített oldatát adjuk -15 C° és —10 C° közötti hőmérsékleten. Az elegyet azután ugyanezen a hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. 20 Az így kapott elegyhez -5 C° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,14 rész 3-dezacetoxi-7-amino-cefalosporánsav és 1,1 rész trietüamin 100 rész kloroformmal készített oldatát, majd az elegyet —5 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten 2 óra 25 hosszat keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 2 rész nátriumhidrogénkarbonát 100 tf. rész vízzel készített oldatábam oldjuk, majd ezt az oldatot 30 etÜacetáttal extraháljuk. Az elkülönített vizes fázis pH-értékét 2 n sósavoldattal 2,5-re állítjuk és az elegyet 30 percig keverjük. Ezután a vizes oldatot etÜacetáttal kirázzuk, az elkülönített vizes fázist 4,5-re állítjuk be és bepároljuk. A bepárlási 35 maradékot kromatografálással tisztítjuk és így 3 - d e z a c e t o xi - 7-( 1 '-ciklohexenü-glicinamido)-cefalosporánsavat kapunk. 40 9. példa: 25 tf. rész vízmentes metÜénkloridban 1,1 rész 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavat szuszpendálunk. E szuszpenzióhoz azután 1,1 rész vízmentes 45 trietilamint adunk, majd 0,63 rész N,N-dimetüanüint adunk az elegyhez. Élénk keverés és jeges vízzel történő hűtés közben, 10 C° hőmérsékleten 0,65 rész dimetÜ-diklórszilánt csepegtetünk az elegyhez. 50 A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 10 C° alatti hőmérsékleten, részletekben hozzáadunk 1,1 rész porított D(-)-l-ciklohexenU-glicin-klorid-hidrokloridot. Az elegyet 10 C°-on 1 óra hosszat, 10-15 C°-on 1,5 55 óra hosszat, végül 15-17 C°-on további 1,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet beleöntjük 30 tf. rész jeges vízbe és az elegy pH-értékét 1,3-ra állítjuk. Az így kapott oldatot 15 óra hosszat keverjük, 1,0 rész „Celite" szűrési segédanyagot 60 adunk hozzá, további 10 percig keverjük, majd leszűrjük. A szűrlet pH-értékét n káliumhidroxid-oldattal 4,7-re állítjuk, majd liofüizáljuk az oldatot. Ily módon 3,0 rész halványsárgás színű por alakú terméket kapunk. Ezt vékonyréteg-65 -kromatográfiai szétválasztásnak vetjük alá ecetsav, 6
