164522. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidoő[4,5-d]piridazin-származékok előállítására
13 164522 14 -5,8-dimorfolino-pirimido[4,5-d]piridazint kapunk, hozam: 41%. Elemzés C20 H 21 N 6 O 2 Cl képletre: számított: C: 58,18%, H: 5,13%, N: 20,36%, talált: C: 57,88%, H: 5,34%, N: 20,22%. 12. példa: 1,4 súlyrész 2-(2-tienil)-5,8-diklór-pirimido [4,5-d]piridazin és 14 súlyrész morfolin elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció lezajlása után a morfolin fölöslegét csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 50 térfogatrész hideg vizet adunk, és a kivált kristályokat leszűrjük. A kristályokat kloroformban oldjuk, és az oldatot szűrjük. A szűrletből lepároljuk az oldószert, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Sárga, szemcsés, 200—203 C°-on olvadó 2 - ( 2 - tienil)- 5,8-dimorfolino-pirimido[4,5-d]piridazint kapunk, hozam: 57%. Elemzés C, sH20 N 6 O 2 S -H 2 0 képlet alapján: számított: C: 53,72%, H: 5,51%, N: 20,89%, talált: C: 53,66%, H: 5,55%, N: 20,95%. 13. példa: 0,4 súlyrész 2-(5-klór-furil-2)-5,8-diklór-pirimido[4,5-d]piridazin és 4 súlyrész morfolin elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció lezajlása után a morfolin fölöslegét lepároljuk. A maradékhoz 20 térfogatrész hideg vizet adunk, és a kivált kristályokat leszűrjük. A kristályos terméket kloroformban szÜikagél-oszlopon kromatografáljuk, majd a kapott oldatból lepároljuk az oldószert. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. Sárgásvörös, tűkristályos, 222 C°-on olvadó 2-(5-morfolino-furíl-2)-5,8-dimorfolino-pirimido[4,5-d]piridazint kapunk. Hozam: 66,5%. Elemzés C22 H 27 N 7 0 4 képlet alapján: számított: C: 58,28%, H: 6,00%, N: 21,62%, talált: C: 58,03%, H: 5,96%, N: 21,57%. 14. példa: 0,5 súlyrész 2-(j3-naftU)-5,8-diklór-pirirnido [4,5-d]piridazin és 5 súlyrész morfolin elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció lezajlása után a morfolin fölöslegét lepároljuk. A maradékhoz hideg vizet adunk, és a kivált kristályokat leszűrjük. A kristályos terméket etanolból átkristályosítjuk. Narancssárga, szemcsés, 216-218 C°-on olvadó 2-(j3-naftÜ)-5,8-dimorfolino-pirimido[4,5-d]piridazint kapunk, hozam: 40%. Elemzés C2 4H 24 N 6 0 2 képlet alapján: számított: C: 67,28%, H: 5,65%, N: 19,63%, 5 talált: C: 67,22%, H: 5,69%, N: 19,51% A 8—14. példákban leírt eljárással állítjuk elő a 6. táblázatban felsorolt vegyületeket. A hozam-10 -adatok rendre a következők: 80%, 80%, 20%, 47%, 29%, 74%, 70%, 66%, 41%, 51%, 51%, 53%, 32%, 46%, 24%, 78%, illetve 87%. 15 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű pirimido[4,5-d] piridazin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik előállítására - ahol 20 Rt jelentése adott esetben halogénatommal, 1-3 szénatomszámú alkil- vagy nitro-csoporttal helyettesített fenil-csoport, morfolino-csoporttal helyettesített íuril-25 -csoport vagy tienil-csoport, R2 és R 3 azonos szubsztituenseket, éspedig halogénatomot, hidroxil-csoportot, adott esetben fenil-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxivagy hidroxil-csoporttal helyettesített 30 1—3 szénatomos alkilamino- vagy di-(l-3 szénatomos)-alkilamino-csoportot vagy piperidino-, morfolino-, pirrolidinovagy benzilpiperazino-csoportot jelent, 35 azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol R! jelentése a fenti -valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R\ R" és R"' jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alku-csoport-, a kapott 40 (VII) általános képletű vegyületet - ahol R,, R" és R"' jelentése a fenti - hidrazinnal reagáltatjuk, a kapott (IV) általános képletű vegyületet -ahol Rj jelentése a fenti - valamely savval reagáltatjuk, a kapott (III) általános képletű 45 vegyületet - ahol Rj jelentése a fenti - kívánt esetben halogénezzük, a kapott (II) általános képletű vegyületet - ahol Rí jelentése a fenti, és X halogénatomot jelent - kívánt esetben valamely NHR2R 3 általános képletű aminnal, ahol 50 R2 és R 3 jelentése a fenti, reagáltatjuk, és kívánt esetben a szabad bázisokat gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóikká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1970. szeptember 23.) 55 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű pirimido [4,5-d]piridazin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik előállítására, ahol 60 Rí jelentése fenil-csoport, R2 és R 3 azonos szubsztituenseket, éspedig halogénatomot, hidroxil-csoportot, adott esetben fenil-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxivagy hidroxil-csoporttal helyettesített 65 1-3 szénatomos alkilamino- vagy 7
