164518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminoketonok előállítására

3 164518 4 reakcióképes származékait oldószer jelenlétében (V) általános képletű aminokkal reagáltatjuk. A (IV) általános képletű co-benzoil-alkánkarbonsavak reakcióképes származékai közül a savkloridokat, savbromidokat, savanhidrideket, vegyes anhidrideket, p-nitro-fenil-észtereket és hasonló vegyületeket használhatjuk fel. A vegyes anhidridek klórhangyasav-etilészterrel, klórhangyasav-izobutilészterrel és hasonló vegyületekkel képezett származékok lehetnek. Oldószerként előnyösen a reakciókörülmények között közömbös anyagokat, így étert, tetrahidrofuránt, toluolt, kloroformot, acetont, etilacetátot, dimetilformamidot és hasonló oldószereket alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen bázikus reagens vagy kondenzálószer, pl. piridin, trietilamin, nátriumkarbonát, nátriumhidroxid, diciklohexil-karbodiimid vagy hasonló vegyület jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót rendszerint -20 C° és +80 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A (III) általános képletű amidoketont 85%-os vagy nagyobb hozammá kapjuk. A szintézis következő lépésében a (III) általános képletű amidoketonokat a reakciókörülmények között közömbös oldószer jelenlétében megfelelő redukálószerrel reagáltatjuk. Redukálószerként pl. lítium-alumínium-hidridet, diboránt, nátriumbórhidrid és alumíniumklorid elegyét, nátriumbórhidrid és bórtrifluorid elegyét és hasonló anyagokat alkalmazhatunk. Oldószerként előnyösen dietilétert, diizopropilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, metilált, N-etil-morfolint, etilénglikol-dimetilétert, dietilénglikol-dimetilétert, toluolt és hasonló anyagokat használunk. A reakciót előnyösen 0C° és 100C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A redukálószert sztöchiometrikus vagy annál nagyobb mennyiségben adjuk a rendszerhez. A redukciót előnyösen lítium-alumínium-hidriddel végezzük, éter, tetrahidrofurán, toluol vagy a felsorolt oldószerek elegye jelenlétében, a reakcióelegy visszafolyatása közben. A reakció lezajlása után a terméket ismert módon elkülönítjük. A (II) általános képletű aminoalkoholokat 90%-nál nagyobb hozammal kapjuk. A kapott vegyületeket ismert módon savaddiciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez savakat, pl. sósavat, brómhidrogénsavat, kénsavat, sziüfaminsavat, foszfonavat, salétromsavat, ecetsavat, fumársavat, benzoesavat, borkősavat, oxálsavat, citromsavat, borostyánkősavat, glikolsavat, szalicilsavat, fahéjsavat, mandulasavat vagy aszkorbinsavat használhatunk fel. A szintézis harmadik lépését a következőképpen hajtjuk végre: A (II) általános képletű aminoalkoholokat vagy azok savaddiciós sóit megfelelő vizes vagy szerves oldószerben oxidálószerrel reagáltatjuk. Oxidálószerként előnyösen krómtrioxidot, krómsavat, dimetilszulfoxidot és mangándioxidot alkalmazunk, azonban egyéb oxidálószereket, pl. permanganátokat, dikromátokat, oxigént, ózont, persavakat és hasonló anyagokat is felhasználhatunk. Az oxidálószert sztöchiometrikus vagy annál nagyobb mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez. A reakcióközegként felhasználható anyagok bizonyos mértékben függnek a felhasznált oxidálószer 5 jellegétől, reakcióközegként azonban általában vizet, kénsavat, hangyasavat, ecetsavat, acetont, kloroformot, piridint, toluolt, dimetilszulfoxidot, dimetilformamidot vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen szobahőmérsék-10 léten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre, egyes esetekben azonban a reakció sebességét az elegy melegítésével fokozhatjuk. A reakció általában néhány percet illetőleg néhány órát vesz igénybe. A terméket ismert 15 módon különítjük el a reakcióelegytől. Az (I) általános képletű vegyületeket 90%-os vagy anná nagyobb hozammal kapjuk. A fenti módon kapott termékek lényegében tiszta anyagok. A termékeket kívánt esetben 20 átkristályosítással tovább tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon savaddiciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez a korábban felsorolt savakat használhatjuk fel. 25 Amint már korábban közöltük, a találmány szerinti eljárás lényegsen előnyösebb az ismert módszereknél. A reakciólépések könnyen végrehajthatók, és a közbenső termékek illetőleg az (I) általános képletű végtermékek nagy hozammal és 30 igen tiszta állapotban képződnek. További előnyt jelent, hogy a (II) általános képletű közbenső termékek a gyógyászatban felhasználható, értékes anyagok. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör 35 korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 40 1. lépés: 10 g 3-benzoil-propionsav és 5,7 g trietilamin 120 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába keverés közben, 0C°-nál alacsonyabb 45 2. lépés: 4,2 g lítium-alumínium-hidrid és 60 ml tetrahidrofurán elegyéhez 9 g N-(p-klór-fenil)-3-benzoil-propionamid 80 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A kapott elegyet 2 órán át visszafolyatás közben 50 forraljuk, majd lehűlni hagyjuk. A hideg reakcióelegybe 30 ml víz és 70 ml tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. N-(p-klór-fenii)-l-fenil-4-amino-l-butanolt kapunk. A terméket etanolos 55 oxálsawal kezelve 90-92 C°-on olvadó oxalátjává alakítjuk. hőmérsékleten 6,1 g klórhangyasav-etilésztert csepegtetünk. A klórhangyasav-etilészter beadagolása után az elegyhez 7,2 g p-klór-anilint adunk, és a 60 kapott elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vizes etanolból átkristályosítjuk. 168-169 C°-on olvadó N<p-klór-fenil)-3-benzil-65 -propionamidot kapunk. 2