164509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos karbamid-származékok előállítására, hisztamin receptorokra való hatás
13 164509 14 Ennek az észternek 108 g-ját Soxhlet-készülékkel felszerelt desztilláló edénybe helyezzük és tetrahidrofuránban lévő 34,5 g lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk. Hymódon 62,3 g 4-hidroximetil-5-izopropil-imidazolt kapunk, melynek olvadáspontja 121-123 C°. c) A 4-benzil-5-hidroximetil-imidazol-hidroklorid előállítása (5. példa) 10,3 etil-3-oxo-4-fenilbutirátnak nátriumnitrittel való reakciója után a kapott nyers etil-2-oximino-3-oxo-4-fenilbutirát 10,8 g-ját az előző, b) ponthoz hasonló módon redukáljuk, ilymódon 8,5 g etü-2-ammo-3-oxo-4-fenflbutirát-rddrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 150—153 C°. Az analitikai minta, melyet etanol és etilacetát elegyéből kristályosítottunk át, 154-155 C° olvadáspontú. Ennek az aminoketonnak 160 g-ját 480 ml formamiddal reagáltatjuk az előző, b) pont szerinti eljárással, ilymódon 75 g 4-benzil-5-karbetoxi-imidazolt kapunk, melynek olvadáspontja 16&,5-169C°. Ennek az észternek 30 g-ját 600 ml tetrahidrofuránban 6,4 g lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, majd vízzel mossuk, szűrjük és a szűrletet etanolos sósavval megsavanyítjuk, ilymódon bepárlás és etilacetát hozzáadása után 22,9 g 4-benzil-5-hidroximetil-imidazol-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 149—151 C°. d)A 4-metü-3-hidroximetil-l,2,4-triazol előállítása (14. példa) 53,5 g 4-metil-tio-szemikarbazid 500 ml víz- 35 mentes piridinnel készített oldatához keverés közben lassan 57 g etoxiacetil-kloridot adunk 0—5 C° közötti hőmérsékleten. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és a keverést 18 órán át folytatjuk. A csökkentett nyomáson 40 történő bepárlás után,, a maradékot 500ml etanolban lévő 21,5 g nátrium oldatával kezeljük és az elegyet visszafolyató hűtőt alkalmazva 24 órán át melegítjük. Betöményí^ és sósavval való savanyítás után szilárd terméket kapunk. Részleges 45 betöményítés után a szilárd anyagot összegyűjtjük és etilacetátból átkristályosítjuk, ilymódon 53 g 3-etoximetil-4-metil-l ,2,4-triazolin-5-tiont kapunk, 10 15 20 25 30 melynek olvadáspontja 137-138 C°. 44 g fenti tiont 75 ml salétromsavból, 150 ml vízből és 1,5 g nátriumnitritből készült oldathoz lassan adagolva kéntelenítünk 15—20C°-on. A nátrium-karbonáttal való lúgosítást és a betöményítést követően a maradékot etanol-éter 1:1 arányú elegyével extraháljuk, majd desztilláljuk. Ilymódon 30 g 3-etoximetil-4-metil-l,2,4-triazolt kapunk, melynek forráspontja 154—156 C° 0,05 Hgmm nyomáson. A fenti vegyület 15 g-ját 150 ml 48%-os, vizes hidrogénbromidban oldjuk, és visszafolyató hűtőt alkalmazva 24 órán át melegítjük, majd szárazra pároljuk és a kapott maradékot közvetlenül a ciszteamin-hidrokloridos vagy hidrobromidos reakcióban felhasználjuk. e) A 3-hidroximetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]-piridin előállítása (26. példa) 49 ml n-hexánban lévő 1,58 mól n-butil-lítium oldatát 0,5 óra alatt vízmentes éterben oldott 8,9 g 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]-piridin oldatához adjuk keverés közben -60 C -on, nitrogénatmoszférában. 3 óra múlva, 6,9 g paraformaldehid termikus bomlásából származó gázalakú formaldehidet vezetünk a vörös oldatba. A keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist fölös mennyiségű telített nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktum betöményítése és a maradéknak etanol-etilacetát-petroléter elegyből való átkristályosítása 7,7 g 3-hidroximetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]piridint szolgáltat, melynek olvadáspontja 198-199 C°. 28-30. példák A 3-27. példákban leírt kétlépéses eljárást a következő, az I. általános képlet körébe tartozó X általános képlettel jellemezhető vegyületek előállítására is elvégezzük. A közbenső amin termék minden esetben a XI általános képlettel rendelkezik. A II. táblázat m értékeit, az R csoportot az olvadáspontot és a termékek elemi analízisét mutatja. II. táblázat Termék: X általános képletű vegyület Példaszám Op: C° Elemi analízis Tapasztalati képlet Talált Számított C% H% N% S% C% H% N% S% R m 28 118-120 C9 H 16 N 4 S 2 29 128-129 C9 H 16 N 4 S 2 30 97-99,5 Cn H 21 N 5 S 2 44,0 6,7 22,9 25,7 44,2 6,6 22,9 26,2 metil- 3 44,2 6,9 23,2 26,4 44,2 6,6 22,9 26,2 etil- 2 46,2 7,6 24,7 22,2 46,0 7,4 24,4 22,3 2-dimetilamino- 2 -etil-
