164470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(benzaxazol-2-IL)-fenilecetsav- származékok előállítására
16447Ö 7 8 A készítményekben dózisegységenként jelenlevő hatóanyag mennyisége a készítmény beadásának módjától és a kezelendő egyedtől függően változhat. Embereknek orálisan beadandó készítmények pl. dózisegységenként 5—5000 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A készítmények hordozó- és segédanyag-tartalma mintegy 5— 95% lehet. A dózisegységek általában mintegy 25—500 mg hatóanyagot tartalmaznak. Megjegyezzük, hogy az egyes eseteikben beadandó hatóanyagmennyiség nagymértékben függ a hatóanyag aktivitásától, a kezelendő egyén korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától és nemétől, az adagolás időközeitől, a beteg étrendjétől, az adagolás módjától, a vizelet- vagy székletürítés 'gyakoriságától, a felhasznált gyógyszerkombinációtól és a kezelendő rendellenesség súlyosságától. Az új vegyületeket a találmány szerint az 1. reakciósorozatban vázolt módon állíthatjuk elő. A képletekben R2 , R3 és R a jelentése a korábbiakban megadott. A következőkben az 1. reakciósorozatban vázolt egyes lépések körülményeit részletesen ismertetjük. A. lépés: A megfelelő o-amino-fenolt piridinben, szobahőmérsékleten, 1—12 órás reakcióidő alatt reagáltatjuk a megfelelő benzoesav-halogeniddel. Amid-származékot kapunk. B. lépés: Az A. lépésben kapott amid-vegyületet olvadáspontjánál magasabb hőmérsékleten gyűrűzárásnak vetjük alá. Az amid-vegyületet rendszerint 1 órán át 240—250 C°-on tartjuk. C. lépés: A B. lépésben kapott alkil-fenil-benzoxazol-származékot szérrtetrakloridban, visszafolyatás közben N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen katalitikus mennyiségű dibenzoilperoxid jelenlétében hajtjuk végre. A megfelelő bróm-alkil-fenil-benzoxazolokhoz jutunk. D. lépés: A C. lépésben kapott bróm-Halkil-fenil-benzoxazolokat metanolban vagy dimetilszulfoxidban, 60—70 C°-on, 1—3 órán át nátriumcianiddal reagáltatjuk. A megfelelő cianoalMl-feml-benzoxazoloikhoz jutunk. E. lépés: A D. lépésben kapott cianoalkil-fenil-benzoxazol-vegyületeket 1 órán át 85—95 C°-on tömény sósavoldatban hidrolizáljuk. A savas hidrolízis során a kívánt benzoxazol-fenil-ecetsav-származékok képződnek. A sav-oldallánc «-helyzetében alkilidén-kötést —• elsősorban metilén-kötést — tartalmazó vegyületeket a 2. reakciósorozatban vázolt módon állíthatjuk elő. Az eljárás részleteit a 8. példában ismertetjük. A kiindulási anyag kereskedelemben kapható termék. Azokat a benzoxazol-származékokat, amelyekben a fenil-gyűrű 2- vagy 3-helyzetéhez fluoratom kapcsolódik, előállíthatjuk, hogy a szintézis bármelyik lépésében a vegyületek megfelelő helyzetébe fluor^atomot viszünk be. A fluor-atom bevitelét ismert módon végezzük. Eljárhatunk pl. úgy, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat nitráljuk, a 2- vagy 3-nitro-vegyületeket redukálással 2- vagy 3-amino' -vegyületekké alakítjuk, majd e vegyületeket diazónium-tetrafluorboráttal, diazónium-hexafluorfoszfáttal, diazónium^fluorszilikáttal vagy 5 hasonló reagensekkel reagáltatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a 2- vagy 3-amino-vegyületeket a megfelelő hidroxil-származékokká alakítjuk, majd a hidroxil-^csoportot fluoratomra cseréljük. A nitrálást és az azt követő reakciókat a 10 szintézis bármelyik lépésében végrehajthatjuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a korábbiakan ismertetett szintézissel helyettesítetlen fenileoetsav-származékokat állítunk elő, majd a kapott termék 3-as helyzetében a fenti módon fluor-15 -atomot alakítunk ki. A fluor-atomot a szintézis bármelyik szakaszában közvetlen fluorozással is bevihetjük a molekula 3^as helyzetébe. A fluoratomot úgy is bevihetjük a molekulá-20 ba, hogy a benzoxazol-közbenső termékeket szabad gyök-iniciátor, pl. fény «(elsősorban ultraibolya fény), ionizáló sugárzás (pl. /?- vagy y-sugárzás), szabad gyököt képező vegyületek, pl. azo-vegyületek, így azo-bisz-izobutironitril vagy 25 a felsorolt iniciátorok elegyének felhasználásával fluoroxi-perfluor-alkánokkal, így fluoroxi-trifluormetánnal, fluoroxi-perfluormetánnal, 1--fluoroxi-^perfluorpropánnal, 2-fluoroxi-perfluorpropánnal, vagy 2-fluoroxi-perfluor-2-metil-propánnal, bisz-fluoroxi-difluormetánnal, 1,3-bisz-fluoroxi-perfluorpropánnal vagy fluoroxi-kénpentafluoriddal reagáltatjuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a benzoxazol-vegyületet a fluorozási reakció szempontjából közömbös oldószerben (pl. fluor-triklórmetánban vagy más halogénezett alkánokban vagy erős savban, pl. folyékony hidrogéniluoridban, fluorszulfonsavban, trifluorecetsavban vagy kénsavban) oldjuk, az oldatot szabad gyök-iniciátor hatásának tesszük ki, a reakcióelegyhez erős keverés közben, lassú ütemben hozzáadjuk a fluoroxi-reagenst, és az elegyet a reakció befejeződéséig besugárzás közben keverjük. 4g A reagensek alacsony forráspontja miatt a reakciót célszerűen alacsony hőmérsékleten — pl. —80 C°-on hajtjuk végre. Ebben az esetben atmoszférikus nyomáson dolgozhatunk. A reakciót kívánt esetben magasabb hőmérsékleten is 5Q végrehajthatjuk, pl., ha oldószerként trifluorecetsavat használunk, —10 C° és -4-10 C° közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A Schiemann-reakciót általában alacsony hő-55 mérsékleten, pl. —10 C° és -f-10 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A megfelelő amint vagy sóját oldószerben, pl. vízben, fluorhidrogénsavban, fluorbórsavban vagy dimetilszulfoxidban oldjuk vagy szuszpendáljuk, a vegyületet diazo-60 táló reagenssel, pl. nátriumnitrit és sav elegyével, nitrozilkénsavval vagy amilnitrittel reagáltatjuk, majd a kapott terméket íluorbórsavval vagy nátrium- vagy ammónium-tetrafluorboráttal reagáltatjuk. A reakció során diazónium-65 -tetrafluorborát-só képződik. Hasonló módon í
