164470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(benzaxazol-2-IL)-fenilecetsav- származékok előállítására

164470 41 42 30. példa: 2-[3-Fluor^4-(benzoxazol-2-il)-fenil]-propionsav Keverővel, csepegtető tölcsérrel, hőmérővel és szárítócsővel felszerelt, 500 ml-es háromnyakú lombikba 10,6 g (0,05 mól) 2-(2-fluor-fenil^benzoxazol és 13,3 g (0,10 mól) vízmentes alumíniumklorid 100 ml metilénkloriddal készített oldatát töltjük. Az oldathoz jéghűtés közben, 0—5 C°-on, 0,5 óra alatt 5,2 g (0,05 mól) a-klór-propionsav 50 ml metilénkloriddal készített oldatát tadjuk. A jégfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Ezalatt az elegyet melegedni hagyjuk. A reakcióelegyet 250 ml jeges víz és 10 ml tömény sósavaidat elegyébe öntjük, a fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 2X50 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, egyszer hííg vizes sósavoldattal, kétszervízzel és egyszer telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziutmszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. 2-[3--Fluor-4-j

(benzoxazol-2-il)-fenil]-propionsavat kapunk. Ha a fenti eljárásban klórecetsavat használunk fel, a megfelelő benzoxazol-fenil-ecetsav-származékokhoz jutunk. A következőkben a találmány szerint kapott hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását ismertetjük. 31. példa: 250 súlyrész 2-fluor-4^(benzoxazol-2-il)-fenil^ecetsav és 25 súlyrész laktóz elegyét megfelelő mennyiségű vízzel granuláljuk, és az elegyhez 100 súlyrész kukoricakeményítőt adunk. Az elegyet 16 mesh száltávolságú szitán bocsátjuk át. A granulákat 60 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten szárítjuk, majd a száraz granulákat 16 mesh száltávolságú szitán ismét granuláljuk. A granulákhoz 3,8 súlyrész magnéziumsztearátot adunk, és a homogén elegyet orális beadásra alkalmas tablettákká préseljük. A fenti eljárásban a hatóanyagot 25, 100, 250 vagy 500 súlyrész egyéb benzoxazol-származékkal helyettesíthetjük. Gyulladásgátló, lázcsillapító és/vagy fájdalomcsillapító hatással rendelkező, orálisan beadható gyógyászati készítményeket kapunk. 32. példa: 50 súlyrész 3j

fluor-4-i(benzoxazol-2-il)-fenil-ecetsav, 3 súlyrész ligninszulfonsav-kalciumsó és 237 súlyrész víz elegyét golyós malomban addig őrüljük, amíg 10-nél kisebb szemcseméretű szilárd anyagot tartalmazó szuszpenziót kapunk. A szuszpenziót 3 súlyrész nátriumnkarboximetilcellulóz és 0,9 súlyrész p-hidroxi-benzoesav 300 súlyrész vízzel készített oldatá-10 15 20 25 val hígítjuk. Orálisan beadható vizes szuszpenziót kapunk. 33. példa: 250 súlyrész d-4-(2-benzoxazolil)-«-metil-feinil-eoetsav, 200 súlyrész kukoricakeményítő és 30 súlyrész alginsav elegyét megfelelő mennyiségű 10°/<ros vizes kukoricakeményítő-péppel gyúrójuk, majd az elegyet granuláljuk. A granulákat meleg levegőáramban szárítjuk, és a száraz granulákat 16 mesh száltávolságú szitán újra granuláljuk. A granulákat 6 súlyrész magnéziumsztearáttal elegyítjük, és a homogén elegyet orálisan beadható tablettákká préseljük. 34. példa: 500 súlyrész 3-fluor-4H(benzoxazol-2-il)-a-metil-fenil-ecetsav, 60 súlyrész kukoricakeményítő és 20 súlyrész akáciagumi elegyét megfelelő mennyiségű vízzel összegyúrjuk, majd a masszát 12 mesh száltávolságú szitán granuláljuk. A granulákat meleg levegőáramban szárítjuk. A száraz granulákat 16 mesh száltávolságú szitán újra granuláljuk, 5 súlyrész magnéziumsztearáttal elegyítjük, és orálisan beadható tabletákká préseljük. 30 35. példa: (1) Tabletták előállítása 10 000 db, darabonként 500 mg hatóanyagot 35 tartalmazó, orálisan beadható tablettát állítunk elő a következő anyagokból: 2-Fluor-4-(benzoxazol-2-il)-feml-ecatsav 5000 g Keményítő <USP) 350 g 40 Talkum (USP) 250 g Kalciumsztearát 35 g Az elporított fenileoetsav-vegyületet 1500 ml 4 vegyes %-os vizes metiloellulóz-oldattal (USP) gyúrjuk, majd a masszát granuláljuk. A szára2 granulákat a fent felsorolt komponensekkeJ elegyítjük, és a homogén elegyet tablettákká préseljük. (2) Kapszulák előállítása 10 000 db, darabonként 250 mg hatóanyagot tartalmazó, orálisan beadható kétrészes kemény zselatin kapszulát állítunk elő a következő anyagokból: d-^benzoxazol^-U^-metiHienil-eoetsav 2500 g Laktóz (USP) 1000 g Keményítő (USP) 300 g Talkum <USP) 65 g Kalciumsztearát 25 g Az elporított hatóanyagot a keményítő és a laktóz keverékével elegyítjük, majd az elegy-45 50 55 60 65 21