164461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(3', 4'-dihidroxi-fenil)-alanin-származékok előállítására
164461 8 gyébe öntjük és 1000 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot előbb 500 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 500 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sűrűnfolyó olaj alakjában 28,15 g N-benziloxikarbonil-L-3-(3',4'-dipivaloiloxi-fenil)-alanin^etilésztert kapunk. 28,15 g N-benziloxikarbonil-L-3-(3',4'-dipivaloiloxi-fenil)^alamn-etilészter és 7,5 ml benzilklorid 405 ml jégecettel képezett oldatát 4,0 g palládium^szén katalizátor (palládium-tartalom 10%) jelenlétében a .hidrogénmegkötés abbamaradásáig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A -maradékot éterrel többször digeráljuk, majd etilacetátból átkristályosítjuk. 11,5 g L-3-(3',4'-dipivaloiloxi-fenil)^alanin-etilészter-hidrokloridot kapunk. Op.: 162 C° (bomlás); H25 D = = +22,4° (c=l, izopropanolban). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 50 g N-benziloxikarbonil-L-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-alanin, 5 g p-toluolszulfonsav és 500 ml vízmentes etanol oldatát argon-atmoszférában 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott oldatot 40 C°-on 20 Hgmm nyomáson bepároljuk és az olajos maradékot 500 ml etilacetát és 300 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd 40 C°-on 20 Hgmm nyomáson bepároljuk. Enyhén lilaszerű olaj alakjában N-benziloxika;rbonil-L-3-(3',4'-dihidroxi-fenil)-.alanin-etilészter válik ki, mely a következő lépésnél további tisztítás nélkül felhasználható. 6. példa: 30 g N-.benziloxikarbonil-L-(3',4'-dihidroxi-fenil)-alanin-benzüeszternek 142 ml piridinnel képezett oldatához keverés közben fél óra alatt 22,2 g pivaloükloridot csepegtetünk és a reakcióelegyet 24 órán át 50 C°-on keverjük. A reakcióelegyet kb. 5 C°-ra hűtjük, majd 284 ml tömény kénsav, 1400 g jég és 2800 ml etilacetát elegyébe öntjük. Az etilacetátos fázist 1X700 ml .nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 1X700 ml vízzel mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Színtelen, sűrűnfolyó olaj alakjában 42 g N-benziloxikarbonil-L-3-(3',4'-dipivaloiloxi-fenil)-alanin-benzilésztert kapunk. 44,6 g N-benziloxikarbonil-L-3-i(3',4'-dipivaloiloxi-fenil)-alanm-benzilészternek 326 ml jégecettel készített oldatához 5,1 g palládium-szén katalizátort {palládium-tartalom.: 5%) adunk és hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel 50 perc alatt 2500 ml. 34,4 g további katalizátort adunk hozzá és a hidrogénezést további 90 percen át folytatjuk .(hidrogénfelvétel újabb 470 ml). A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot izopropanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. 12,1 g tiszta L-3-(3',4'-dipivaloiloxi-fenil)-aléinmt kapunk. Op.: mintegy 190 C°-tól bomlás, {ia ] 25 D = +15,5° ,(c = = 2, dimetilszulfoxid és 1 n sósav 1 : 1 arányú elegyében). Az 1—6. példákban ismertetett eljárással ana-5 lóg módon a kiindulási vegyületeket L-formáik helyett a D-izomer vagy a DL-racemát alakjában is felhasználhatjuk, mikoris a megfelelő L^izomerek előállításával azonos körülmények között a végtermékeket D-antipód vagy DL-10 -racemát alakjában kapjuk. 7. példa: 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Alábbi összetételű tablettákat készítünk: L-3-(3',4'-dipivaloiloxi-fenil)-alanin 500 mg Talkum 19 mg Tejcukor 64 mg Kukoricakeményítő 77 mg Aeroszil 10 mg Karboximetilcellulóz 17 mg Kálciumsztearát 13 mg Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű új 3^(3',4'-dihidroxi-fenil)-alaninjszármazékok, optikailag aktív antipódjaik és savaddíciós sóik előállítására (mely képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport és R2 jelentése elágazóláncú 5 szénatomos karbonsav gyöke, vagy a két R2~szuhsztituens együtt oxalil-gyököt képez) azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí' jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-csoport vagy a karboxilcsoport átmeneti megvédésére alkalmas védőcsoport és R3 jelentése az amino-csoport átmeneti megvédésére alkalmas védőcsoport) vagy optikailag aktív antipódját; vagy b) valamely .(II) általános képletű vegyület savaddíciós sóját (ahol Rí' jelentése a fent megadott és R3 jelentése hidrogénatom) vagy optikailag .aktív antipódját az R2-gyök leadására képes valamely acilezőszerrel acilezzük, majd az ily módon kapott vegyületet adott esetben , az amino-csoporton vagy a karboxil-csoporton levő védőcsoportok lehasítására alkalmas ágenssel reagáltatjuk, majd az ily módon kapott vegyületet kívánt esetben savval reagáltatjuk vagy a kapott bázist kívánt esetben savaddíciós sójából felszabadítjuk. (Elsőbbség: 1972. december 28.) 2. Az 1. igénypont a) vagy b) eljárás változatának foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az R2-gyök leadására képes acilezőszerként valamely savhalogenidet — különösen savkloridot — alkalmazunk. (Elsőbbség: 1972. december 28.) 3. Az 1. igénypont a) vagy b) eljárás változatának vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű kiindulási anyagot L-anti-4
