164461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(3', 4'-dihidroxi-fenil)-alanin-származékok előállítására
164461 3 4 jait optikailag aktív bázisokkal .{pl. kininnel, brucinnal, dehidroabietilaminnal stb.) is az optikailag aktív antipódokra választhatjuk szét. Különösen előnyös vegyületeket kaphatunk oly módon, hogy acilezőszerként a pivalinsavgyök leadására képes vegyületeket alkalmazunk. További értékes származékok az izovaleriánsavgyök leadására képes acilezőszerekkel kapott vegyületek. Értékesek továbbá azok a vegyületek, melyeket oxalil-gyök leadására képes acilezőszerek segítségével állítunk elő. Az (I) általános képletű vegyületek közül a metil- és etilészter különösen előnyös. Az acilezés végrehajtása előtt a vegyületben levő amino-csoportot meg kell védeni. Ezt pl. oly módon végezhetjük el, hogy az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit alkalmazzuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyekben R3 jelentése az amino-csoport valamely védő-csoportja. E védő-csoportok közül pl. a benziloxikarbonil-, tercier alkoxikarbonil-csoportokat (pl. terc-butoxikarbonil-csoportot) továbbá az adott esetben nitro-csoporttal helyettesített feniltio-csoportokat említjük meg. A (II) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak acilezését szokásos módon végezhetjük el iners oldószerben, mintegy 0 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Az R3 helyén amino-védőcsoportot i(pl. benziloxikarbonil-csoportot) tartalmazó (II) általános képletű vegyületek acilezését ugyancsak szokásos módszerekkel végezhetjük el pl. oly módon, hogy a fenti kiindulási anyagot savhalogeniddel vagy savanhidriddel tercier szerves bázis (pl. piridin vagy trietilamin) hozzáadása közben, kb. 0—100 C°-on, iners oldószerben (pl. dimetilformamidban) vagy a tercier szerves bázis feleslegében reagáltatjuk. Az acilezés különösen előnyös foganatosítási módja szerint — mely R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok esetében alkalmazható célszerűen — oly módon járhatunk el, hogy az acilezést az amino-csoporttal való sóképzéshez szükségesnél nagyobb mennyiségű erős sav jelenlétében valamely savhalogeniddel vagy savanhidriddel végezzük el. Erős savként célszerűen erős ásványi savakat (pl. kénsavat vagy foszforsavat) alkalmazhatunk. Szerves savakat (pl. trifluorecetsavat vagy metánszulfonsavat) is felhasználhatunk. E célra természetesen csak olyan savak alkalmazhatók, melyek az alkalmazott .reakciókörülmények mellett mind a kiindulási anyagokkal, mind a végtermékekkel szemben közömbösen viselkednek. Eljárásunk fenti foganatosítási módjánál oldószerként az erős sav, illetve az acilezőszernek megfelelő szabad sav feleslege is szolgálhat. A reakciót kb. 0 C°, különösen szobahőmérséklet körüli hőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Eljárhatunk természetesen oly .módon is, hogy kiindulási anyagként a szabad bázist alkalmazzuk, mikoris a sóképzés in situ játszódik le. Az acilezés lejátszódása után az amino-csoporton levő védőcsoportot szokásos módon lehasítjuk. Így pl. a benziloxikarbonil-csoportot reduktív úton (pl. katalitikus hidrogénezéssel vagy nátriummal folyékony ammóniában) hasíthatjuk le. A benziloxikarbonil-csoportot továbbá hidrogénbromidos kezeléssel iners szerves oldószerben (pl. jégecetben, nitrometánban, kloroformban, etilacetátban vagy éterben) vagy trifluorecetsav segítségével adott esetben fenol, rezorcin vagy anizol hozzáadása közben is lehasíthatjuk. A savas kezelést célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen magasabb hőmérsékleten dolgozhatunk. A tercier alkoxikarbonil-csoportokat és az adott esetben nitro-csoporttal helyettesített feniltio-csoportokat savas ágenssel történő kezeléssel hasíthatjuk le. A tercier alkoxikarbonil-csoportokat célszerűen szerves oldószerben (pl. jégecetben, etilacetátban, metilénkloridban, éterben vagy tetrahidrofuránban) hasíthatjuk le. A lehasításhoz savas ágensként előnyösen erős savakat (pl. sósavat, p-toluolszulfonsavat vagy trifluorecetsavat) alkalmazhatunk. A védőcsoport eltávolítását előnyösen kb. 0—70 C°-on végezhetjük el. Az adott esetben nitro-csoporttal helyettesített feniltio-csoportok lehasítását pl. oly módon végezhetjük el, hogy az acilezés után kapott vegyületet iners szerves oldószerben (pl. jégecetben, éterben, tetrahidrofuránban vagy kloroformban) sósavgázzal kezeljük, vagy a terméket vizes oldatban — adott esetben iners szerves oldószer (pl. tetrahidrofurán, dimetílformamid, dimetilszulfoxid vagy kis szénatamszámú alkanolok) jelenlétében — tiofenol, tioacetamid vagy rodanin jelenlétében ásványi savval (pl. kénsavval vagy sósavval) kb. 1—4 pH-intervallumban kezeljük. A védőcsoport lehasítását előnyösen kb. 0 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A (II) általános képletű kiindulási anyagokban a karboxil-csoport is védve lehet. A karboxil-csoportot abban az esetben védjük meg, amikor annak a nemkívánatos mellékreakciókkal szemben történő megvédése szükséges vagy célszerű. A karboxil-csoportot pl. benzil-csoporttal vagy kis szénatomszámú tercier alkil-esoportokkal (pl. tercier butil-csoporttal) védhetjük meg. A védőcsoportot az acilezés után lehasítjuk. A benzil^csoportot hidrogénezéssel (célszerűen katalitikus hidrogénezéssel), míg a kis szénatomszámú tercier alkil-csoportokat erős savval (pl. sósavval) iners oldószerben (pl. etilacetáttal) történő kezeléssel hasíthatjuk le. Az i(I) általános képletű fenilalanin-származékok (a DL-, D- és különösen az L-forma) és sóik 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
