164408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mellékhatástól mentes N,N-dimetilénoxid-BISZ-(piridinium-4-aldoxim)-diklorid injekció előállítására
164408 3 4 det adunk, mellékihatásmentes tennék képződik. A tisztításhoz felhasznált aldehid a jelenlevő hidroxilamm-szennyezést megköti, és tiszta N,N-dimetilénoxid-biszH(piridiniuim--4-naldoxim)-diklorid kristályosodik ki. Az így kapott tisztított kristályos termék 25 %-os vizes oldatának pH^téke 2 és 2,5 között van, tehát a kémiai stabilitás szempontjából legkedvezőbb pH ^ 3 érték beállításához a fentiekben felsorolt, kisebb-nagyobb fokú viszketést okozó savak helyett ilyen mellékhatással nem rendelkező 'bázisokat alkalmazhatunk. Az N,N-dimetilénoxid43Ísz^(piridinium-4-aldoxim)-dikloriddt tartalmazó injekciós oldatokat sterilizálni kell. Azt tapasztaltuk, hogy ha a sterilizálást hőkezeléssel végezzük — pl. az injekciós oldatot 30 percig 100 C0j on tartjuk —, a mellékhatással nem rendelkező N,N-dimetilénoxid-bisz-(piridinium-4^aldoxim)-dikloridból előállított, pH t= 3 értékű, 25%-os vizes oldat ismét mellékhatást vált ki. Ennek oka az, hogy hő hatására a vegyületből hidroxilamin hasad le. A mellékhatás a hőkezelés nélkül készített oldatok hosszabb l(kb. fél éves) tárolása után is fellép, ami arra utal, hogy igen kis mennyiségű hidroxilamin szobahőmérsékleten való állás közben is felszabadul. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy ha az injekciós oldathoz a hatóanyagra számított 0,004—0,01 súly% mennyiségű hexametiléntetramint adunk, hőkezelés, illetve hosszabb ideig történő állás után is teljesen mellékhatásmentes készítményt kapunk. A hexametiléntetramin alkalmazásának további előnye az, hogy az így előállított injekciós oldatok pH^értéke az optimális értékhez közel esik, és a stabilitás szempontjából legkedvezőbb pH •= 3 érték beállítása már kevés nátriumhidroxid hozzáadásával is elérhető anélkül, hogy az oldat árnyalata lényegesen megváltozna. Megjegyezzük, hogy mellékhatásmentes injekciós oldatokat egyéb adalékanyagokkal i(pl. aszkorbinsavval, glükózzal, széndioxiddal stb.) is előállítattunk, az így kapott oldatok azonban a hőkezelés, illetve a tárolás során igen erősen elszíneződtek. Megfelelő minőségű termék előállítására egyedül a hexametiléntetramin alkalmas. A találmányunk szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban ismertetjük. 10 15 1. példa: 52,5 ml desztillált víz és 7 ml 0,35%-os formalin-oldat elegyében, 35—40 C°-on, 35 g, N,N-diinetilénoxid^biszH(piridin:ium-4^aldoxim)-dikloridot oldunk, majd az oldatot 1,75 g csontszénnel derítjük. A derített oldathoz 40—45 C°on 91 ml etanol és 21 ml tömény sósavoldat 50 C°-os elegyét adjuk, majd az elegyet 1 óra alatt 15 C°-ra hűtjük. A kikristályosodott anyagot leszűrjük, 1X70 ml, majd 2 X 35 ml etanollal mossuk, és szobahőmérsékleten állandó súlyig szárítjuk. 29,4 g (84%) 203-^204 C°-on olvadó, mellékhatásmentes, tiszta N,Njdimetilénoxid-bisz-(piridinium-4-aldoxi;m)-dikloridot kapunk. 2. példa: 25,0 g, az 1. példában előállított tisztított terméket 70 ml pro inj. desztillált vízben oldunk. Az oldathoz 0,0020 g hexametiléntetramint tartalmazó vizes törzsoldatot adunk, majd az elegy pH-ját 0,1 n vizes nátriumhidroxidoldat becsepegtetésével 2,8—3,0 értékre állítjuk. 25 Az oldat térfogatát injekciós célokra alkalmas desztillált vízzel 100,0 ml-re egészítjük ki, majd az oldatot homogenizáljuk, megfelelő szűrőberendezésen tisztára és szálmentesre szűrjük, majd nitrogénáramban barna színű, 1 ml-es ampullákba töltjük. Az ampullákat lezárjuk, és 30 percig 100 C°-on sterilizáljuk. A sterilizálást hideg úton, megfelelő bafctériumszűrő alkalmazásával is végrehajthatjuk. A frissen készült injekció pH-értéke 2,9—3,1, amely két éves állás után 2,5—2,2-re csökkenhet. 20 30 35 40 45 50 Szabadalmi igénypont: Eljárás mellékhatásimentes N,N-dimetilénoxid-bisz^(piridinium-4^aldoxim)-diklor:id injekció előállítására, azzal jellemezve, hogy az önmagában ismert módon előállított íCN-dimetilénoxid-bisz-i(piridinium-4-aldoxim)-dikloridot 0,5— 2 súlyo/0i mennyiségű alifás aldehidet — célszerűen formaldehidet — tartalmazó oldószerből vagy oldószerelegyből átkristályosítjuk, és a kapott, tisztított vegyületet ugyancsak önmagában ismert módon injekciós készítménnyé alakítjuk, mirnellett adott esetben — különösen ha az injekciós készítmény előállítása során hőkezelést alkalmazunk — az injekciós készítményhez a hatóanyagra számított 0,004—0,01 súly% menynyiségű hexametiléntetramint adunk. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatói a 75.6137/4 — Zrínyi Nyomda, Budapest. F. v.: Bolgár Imre vezérigazgató
