164398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,10-dihidro-9,10-etano-antracének előállítására

164398 21 22 és az éteres oldatot 50—50 ml vízzel kétszer mossuk (semleges kémhatásúra). A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Kristályos termék alakjában a 9-[l,2-epoxi-3-(2-tetrahidropiraniloxi)-propil]-9,10-dihidro-9,10--etano-antracén marad vissza, amely éter és hexán elegyéből egyszer átkristályosítva 99—100°on olvad. 3,5 g (9,7 mmól) 9-[l,2-epoxi-3-(2-tetrahidiropiraniloxi)-propil] -9,10-dihidr o-9,10-etano-antracént 60 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk és jeges vízfürdő segítségével 0°-ra hűtjük. Keverés közben nitrogénatmoszférában 11 mmól litiumdifenilfoszfid [melyet 2,42 g (11 mmól) difenil-klór-foszf inból és 0,77 g (110 mmól) lítiumból állítottunk elő] 35 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott vörös színű oldatot keverés közben nitrogénatmoszférában 6 órán keresztül forráspontig melegítjük, eközben az oldat színe fokozatosan világossárgára változik. Ezt követően jeges vízfürdő segítségével 0—5°ra lehűtjük és 2,13 g (15 mmól) metiljodidot csepegtetünk hozzá, majd 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, miközben lassanként fehér színű csapadék képződik. Ezután vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyaghoz 150 ml étert és 50 ml vizet adunk. A rétegeket szétválasztjuk, az éteres fázist 50—50 ml vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Nyerstermékként színtelen, sűrűnfolyó olaj alakjában 4,0 g 9-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)-(Z)-l-propenil]-9,10-dihidro-9,10-etano-antracént kapunk, amely még difenil-metil-foszfinoxiddal szennyezett. A terméket 120 g Alox Il/n alkalmazásával végzett kromatografálással tisztítjuk. A tiszta 9-- [3-(2-tetrahidiropiraniloxi)-(Z)-pr openil] --9,10-dihidro-9,10-etano-jantracént benzollal eluálva kapjuk színtelen, sűrűnfolyó olaj alakjában. 2,7 g (7,8 mmól) 9-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)-(Z)-l-propenil] -9,10-dihidr o-9,l 0-etano-antracént 100 ml metanolban oldunk és az oldatot jeges vízfürdőben 0°-ra hűtjük le, majd 5,7 g (30 mmól) p-toluolszulfoinsav-dihidrátot adunk hozzá és 1 órán keresztül keverjük 0°-on. Ezután a reagenskeverékhez 2,6 g (31 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot adunk és vízlégszivatytyúval létesített vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó anyagot 150 ml éterrel felvesszük és 50—50 ml vízzel háromszor mossuk (semleges kémhatásúra). Az éteres oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és vízlégszivattyúval létesített vákuumban 40°-os vízfürdő alkalmazása mellett bepároljuk. Sűrűnfolyó, színtelen olaj alakjában a 9-[3-hidroxi-(Z)-l-propenil]-9,10-dihidro-9,10--etano-antracén marad vissza. konyhasó Jhűtőfürd őben —15°-ra lehűtjük. A reagenskeverékhez — nedvesség kizárása mellett — keverés közben —15 és —10° közötti reakcióhőmérsékleten 1,14 g (0,75 ml; 10 mmól) 5 metánszulfonsavklaridot csepegtetünk, majd 15 órán keresztül tároljuk hűtőszekrényben, —5°on. Ezután az oldatot 150 ml éterrel hígítjuk és 30—30 ml jéghideg 1 n kénsav-oldattal kétszer, 30—30 ml 1 n nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 10 kétszer és 50—50 ml vízzel kétszer mossuk. Az éteres fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Kristályos anyagként a 9-[3-hidroxi-(Z)-l-propenil]-dibeíizo[b,e]-9,10-dihidro-9,10-15 -etano-antracén-metánszulfonsaivészter marad vissza, amely metilénklorid-hexán elegyéből végzett egyszeres átkristályosítás után 133—135°-on olvad. 20 io. példa Az 1—8. példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő pl. a 9-[3-(^-hidroxietilamino)-l-propenil]-25 -9,10-dihidra-9,10-etano-antracént is. .11. példa 25 mg 9-[3-metilamino-(Z)-l-propenil]-9,10-di-30 hidro-9,10-etano-antracén-hidrokloridot tartalmazó tablettákat például a következő összetételben állíthatunk elő: 35 45 Összetétel: 9-[3-metilamino-(Z)-l-propenil]-9,10--dihidro-9,10-etano-antracén-hidroklorid 25,0 mg tejcukor 34,0 mg búzakeményítő 30,0 mg 40 kolloid kovasav 5,0 mg talkum 5,0 mg magnéziumsztearát 1,0 mg 100,0 mg Előállítás: A hatóanyagot összekeverjük a tejcukorral, a kolloid kovasavvar és a búzakeményítő egy részével, majd az így kapott keveréket egy szitán 50 átnyomjuk. A búzakeményítő egy további részét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn péppé keverjük és ezzel a porkeveréket képlékeny anyaggá gyúrjuk: Az így előállított anyagot szitán átnyomjuk, 55

megszárítjuk és a száraz granulátumot újból átszitáljuk. Ezután hozzákeverjük a búzakeményítő megmaradt mennyiségét, a talkumot, valamint a magnéziumsztearátot és a keveréket 100 mg-os súlyú tablettákká sajtoljuk. 60 2,25 g (18,5 mmól) 9-[3-hidroxi-(Z)-l-propenil]-9,10-dihidro-9,10-etano-antracént és 2,0 g (2,6 ml; 15,5 mmól) etil-diizopropilamint 50 ml abszolút metilénkloridban oldunk, majd jég-65 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 9,10-dihidro-9,10-etano-antracének ezek sói, racemátjai vagy 11