164394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihalogén-pregnán-származékok előállítására
164394 3 4 non- és ciklohexanon^ketalok, valamint az említett savak 3-észterei. A találmány szerinti új vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek gesztagén és ovulációgátló hatás mellett különösen kifejezett gyulladásgátló hatást mutatnak mind szisztemikus, mind pedig lokális alkalmazásnál, ahogy ezt állatkísérletek is bizonyítják. Perorális beadás esetén hímpatkányon körülveiül 0,03 mg/kg dózisok esetén lép fel. mázva már 0,003 mg/állat adagoknál hatnak a találmány szerinti új vegyületek. Prosztagén hatás Clauberg-kísérletnlél nyulakon szubkután adagolás esetén körülbelül 0,003 mg/kg adagoknál, az ovulációgátló hatás pedig patkányokon körülbelül 0,003 mg/kg dózisok esetén lép fel. így például a A4 ' 6 -6^klór-21-fluor-3^,16a,17a-trihidroxi-20-oxo-16,17-acetonid helyi használatnál hímpatkányokon ,001 mg/állat mennyiség esetén jó gyulladásgátló hatást mutat, míg pero ralis beadás esetén jó gyulladásgátló hatás 3 mg/ kg mennyiség alkalmazásánál áll elő. Nyulakon kifejezett gesztagén hatás 0,01 mg/kg-os adagolásnál szubkután beadás esetén lép fel, míg erős ovulációgátló hatás ugyancsak szubkután beadásnál 0,1 mg/kg-os adagok esetén jelentkezik. Perorális adagolás esetén jó ovulációgátló hatás már 0,1 mg/kg-os dózisoknál megállapítható. Az új vegyületek ezért gyulladásgátló szerekként és a megtermékenyítés szabályozására alkalmasak. A találmány szerinti új vegyületek ezenkívül más értékes anyagok, különösen gyógyászatilag hatásos vegyületek előállításánál értékes közbenső termékek is lehetnek. A találmányunk szerinti új vegyületektől eltérő szubsztituenseket tartalmazó néhány 21-fluor-pregnán-származék, nevezetesen a 21-fluor-progeszteron-származékok, már ismertek. Ezek az ismert vegyületek is rendelkeznek farmakológiai hatásokkal, de nem gyuUadásgátlóak, mint a találmányunk szerinti vegyületek. Erogesztatív hatású progeszteron-származékokat ismertet például a Journal of the American Chemical Society (82, 2322. oldal), további 21-halogénezett szteroidokat ismertet a Proc. Soc. Exptl. Biol-Med. 101, 677. oldal (1959) és a Fed. Proc, Fed. Amer. Soc. Exptl. Biol. 18, 1040. oldala, (1959). A technika állásának ismeretében nem volt előre látható, hogy a találmányunk szerint, a 6-és 21-helyzetben halogénezett 3-hidroxi-szteroidok határozott gyulladásgátló hatással rendelkeznek. Tekintettel a találmányunk szerinti új vegyületek egyidejű gesztagén- és ovuláció-gátló hatására, farmakológiai szempontból kiemelkedő jelentőségűek. A találmány szerinti vegyületeik önmagában ismert módon előállíthatók. A találmány szerinti eljárást különösen az jellemzi, hogy, valamely (II) általános képletű vegyületet — e képletben Rí, Ra és X az (I) képletnél megadott jelentéssel rendelkeznek —egy komplex könnyűiémhidriddel, amely a 3-oxo-csoportot a gyűrűkben levő kettőskötések megőrzése mellett 3-hidroxilcsoporttá alakítja, kezelünk, és kívánt esetben a kapott vegyületekben tetszés szerinti sorrendben, észtereaett hidroxil-osoportokat felszabadítunk vagy ketálokat felhasítunk, és/vagy adott esetben legalább egy szabad hidroxil-csoporttal 5 rendelkező kapott vegyületeket a 3-, 16- és 17-helyzetben észterezünik és/vagy 16,17-diolokat a 16,17-ketálokká és adott esetben ilyen ketálok 3--észtereivé alakítunk. Komplex könnyűfémhidridekként, amelyeit a 10 3-oxo-csoportot a gyűrűkben levő kettőskötések megőrzése mellett 3-hidroxil-csoporttá alakítják, például alkálifém-alumíniumhidrideket, így lítium-, nátrium- vagy káliumalumíniumhidridet vagy enyhén ható alkálifém- vagy alkáliföldfóm-15 bórhidrideket vagy litium-trialkoxi-bór- vagy -alumíniumhidrideket, például lítium-, nátriumvagy káliumbórhidridet, litium-trimetoxi-, trietoxi- vagy tri-terc-butoxi-alumíniumhidridet vagy kalciumbórhidridet alkalmazunk. 20 A felsorolt hidridekkel a redukciót önmagában ismert módon végezzük: például litiumalumíniumhidriddel való redukciónál étert használunk oldószerként, az oldószer előnyösen tetrahidrofurán; a bórhidrideket előnyösen rövid-25 szénláncú alkanolokban, mint metanol, etanol, propanol vagy butanol alkalmazzuk. Ezenkívül főként aromás jellegű szénhidrogének, például benzol vagy toluol is szolgálhatnak oldószerként. Amennyiben az előbbiekben felsorolt erőseb-30 ben ható redukálószereket, így például alkálifémalumíniumhidrideket alkalmazunk, előnyösen sztöchiometriás mennyiségű redukálószerekkel dolgozunk. Enyhébb redukálószerek, így például alkoholban oldott alkálifémbórhidridek 35 használatánál a redukálószer rövidebb reakciótartamoknál a 20-oxo-csoportot alig támadja meg, így a 3-as helyzetben a szelektív redukció jó kitermeléssel megy végbe. A 3,16- és 17-helyzetben levő hidroxil-csopor-40 tok legalább egyikének az adott esetben elvégzendő észterezése, valamint a 16- és/vagy 17-hidroxil-csoportok ketálozásia ugyancsak önmagában ismert módon végezhető. A szteroid-alkoholokat például savak, különösen az előzőekben 45 felsorolt savak reakcióképes funkciós származékaival, így isavanhidridékkel vagy savhalogenidekkel, előnyösen valamely tercier bázis, mint például piridin, jelenlétében reagáltatjuk. A 16, 17-ketálok, például az acetonidok vagy a ciklo-50 pentánon- vagy ciklohexanon-ketálok előállításához a szabad 16,17-diolokat a megfelelő ketonokkal savak, mint sósav vagy perklórsav vagy egy szulfonsav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében valamely alkalmas oldószerben, így 55 szénhidrogénben vagy klórozott szénhidrogénben, amidban, mint dimetilformamid vagy valamely alkoholban reagáltatjuk. A ketálok képzését azonban a 16,17-dioloknak a megfelelő ketonok ketáljaival, így a dimetil- vagy dietilketá-60 lókkal történő reakció útján is elvégezhetjük. Az észterezett hidroxil-csoportok találmány szerinti adott esetben végrehajtandó felszabadítása vagy a 16,17-ketálok felhasítása előnyösen savas elszappanosítás, például metanolos közeg-65 ben sósavval való kezelés útján történik. 2
