164359. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált imidazolidin-származékok előállítására
164359 3 4 hidroxicsoportot képvisel. Alkalmas ilyen reagensek például a foszgén, tiofoszgén, halogénhangyasavészterek, így klórhangyasav-etilészter, szénsavészterek, így dietilkarbonát, karbamidszármazékok, így karbamid, tiokarbamád vagy N,N'-karbonil-di-imidazol stb. A fenti kondenzációs reakcióban reagensként előnyösen egy metilénhalogenidet vagy formaldehidet alkalmazunk, mert így közvetlenül kapjuk a kívánt végterméket. Ha olyan reagenseket alkalmazunk, ahol Y oxigén- vagy kénatomot jelent, a keletkező vegyületet redukálni kell, hogy a kívánt végterméket kapjuk. Ehhez a redukcióhoz bármely alkalmas redukálószert felhasználhatunk, például fémhidrideket, így nátriumhidridet, lítiumalumíniumhidridet vagy diboránt. A redukciót megvalósíthatjuk katalitikus hidrogénezéssel is fém vagy fémvegyület jelenlétében. Ha Zj és/vagy Z2 'halogénatomot képvisel, a reakcióelegyhez általában hozzáadunk valamely olyan szert, amely képes arra, hogy a kondenzációs reakcióban felszabaduló hidrogénhalogenidet megkösse, így piridint, trietilamint stb. A II általános képletű kiindulásianyagok például a fentiekben említett 1 173 783 számú brit szabadalmi leírásból ismertek. A kondenzációs reakciót bármely alkalmas oldószerben megvalósíthatjuk. Ha III általános képletű reagensként metilénhalogenidet alkalmazunk, különösen előnyös, ha oldószerként protonmentes poláris oldószert, így dimetilszulfoxidot, szulfolánt vagy acetonitrilt használunk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a kondenzációs reakciót magában a reagensben folytatjuk le, például metilénklorid vagy vizes formaldehid-oldatban, azaz oldószer távollétében. Bizonyos esetekben, például akkor, ha reagensként karbamidot alkalmazunk, a kondenzációt elvé'gezhetjük olvadékban. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek savaddíciós sóit a szokásos módon állítjuk elő, azaz úgy, hogy a szabad bázist valamely gyógyászatilag elfogadható savval reagáltatjuk, például sósavval, brómhidrogénsavval, jódhidrogénsawal, foszforsavval, ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, maleinsavval, maionsavval, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval, szalicilsavval vagy benzoesavval. A gyógyászatilag elfogadható kvaterner ammóniuim-vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az I általános képletű vegyületeket például rövidszénláncú, 1—4 szénatomos alkilhalogenidekkel, előnyösen metiljodiddal hozzuk reakcióba. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek N2-nitrogénoxidjait az I általános képletű vegyületek oxidálásával állítjuk elő, például hidrogénperoxiddal vagy valamely persavval, így perklórsavval. Amint az I általános képletből kitűnik, az I általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. így különböző optikai antipódok fordulhatnak elő, amelyek előállítása szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. Ezeket az optikai antipódokat az I általános képletű vegyületek racém elegyéből különíthetjük el. Eljárhatunk úgy is, hogy a II általános képletű kiindulási anyagot rezolváljuk és ez^ 5 után valósítjuk meg a kondenzációs reakciót vagy az I általános képletű vegyületek szintézisében valamely közbenső terméket rezolválunk. A találmány szerinti eljárással kapott vegyületeket a kondenzációs reakció után más, szin-10 tén a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületté alakíthatjuk. Így az I általános képletű vegyületek egyik vagy mindkét fenilgyökén levő szubsztituenst a szokásos módon más szubsztituenssé alakítha-15 tunk, például egy hidroxicsoportot alkoxicsoporttá, hidroxicsoportot halogénatommá, hidroxicsoportot aciloxicsoporttá stb. Az N2 -nitrogénatomon levő R 3 szubsztituenst például úgy alakíthatjuk ki, hogy a szubszti-20 tuálatlan nitrogénatomot (R3=H) alkilezzük vagy aralkilezzük vagy pedig a szubsztituálatlan nitrogénatomot acilezzük és az így kapott vegyület karbonilgyökét redukáljuk. Az N2 -mtrogénatomon alkil- vagy aralkil-cso-25 porttal szubsztituált I általános képletű vegyületeket az irodalomból jól ismert módon alakíthatjuk szubsztituálatlan nitrogénatommal rendelkező vegyületté, például úgy, ha klórhangyasavészterrel melegítjük, majd az így kapott ve-30 gyületet hidrolizáljuk. Azonkívül, hogy az I általános képletű vegyületek, amint a fentiekben már említettük, antiszerotóniás és antihisztamin hatást mutatnak, hatást gyakorolnak a központi idegrend-35 szerre is, így különösen nyugtató és fekélyt gátló hatással rendelkeznek. Mind orálisan, mind parenterálisan adagolhatok, a napi adag előnyösen 0,01—1 mg/testsúly kg. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek alkal-40 mas segédanyaggal összekeverve szilárd halmazállapotú adagolási egységekké sajtolhatok, így pilulákká, tablettákká és bevont tablettákká. Szükség esetén 'kapszulákat is készíthetünk belőlük alkalmas segédanyagokkal. Alkalmas fo-45 lyadékokkal elkészítve a vegyületeket injekció vagy oldat, emulzió, szuszpenzió alakjában is beadhatjuk. Előnyösen adagolhatjuk például az alábbi ve-50 gyületeket: 2,6-dim:etil-2,3,9,13lb-tetrahidro-lH-dibenzo[c,f]imidazotS^-alazepin, racém 2-(N)-metil-2,3,9,13b-tetrahidro-H-di-55 benzo[c,f]Í!midazo[3,4-a]azepin, (—)-2(N)-metil-2,3,9,13b-tetrahidro-lH-dibenzoí[c,f]imidazo[3,4-a]azepin, 2(N)-metil-l,2,3,>9,10,14b4iexáhidro-dibenzoi[c,g]imidazo [3,4^a] azocin. 60 Az I általános képletű vegyületek közül különösen előnyösen alkalmazhatók azok a vegyületek, amelyekben Q —^CH2-csoportot jelent. A találmány szerinti eljárás foganatosítására 65 az alábbi kiviteli példákat adjuk meg, a példák-2
