164355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4,6-trisz-(helyettesített-amino)-s-triazinok előállítására
164355 kettő azonos, de a harmadik helyettesítő csoporttól különböznek (pl. ha R3R5N— és R2R4N— azonos, de az RjNH— csoporttól különbözik), akkor a szubsztitúciós műveleteket az egyes műveletek kombinációjával elkülönítve vagy anélkül végezhetjük, vagy az egyes műveleteket kizárólag fokozatosan egymás után folytatjuk le. Ilyen eljárásmódot szemléltetünk az E) reakcióvázlaton. Az E) reakcióvázlaton a kiindulóanyagot egyszerre reagáltatjuk a megfelelő amin feleslegével a kívánt 2,4,6-trisz-(helyettesített amino)-s-triazin előállítása céljából, vagy azt fokozatosan egymásután reagáltatjuk. A felsorolt reakciók valamely inert oldószerben, mint toluolban vagy xilolbam folytathatók le, kb. 3—24 óra leforgása alatt, esetleg hoszszabb reakcióidő alkalmazásával, kb. 25—200 C° közötti hőmérséklettartományban. A fenti reakciók kivitelezésénél katalizátorként Lewis-savakat, mint antimonpentahalogenidet vagy hidrogéniont, trifluorecetsavat reakcióközegként 2--piiridont használhatunk. A reakcióidő és hőmérséklet változtatása az amin-reakciókomponens szerkezetétől függ. A szterikusan kevésbé gátolt aminők felhasználásával a reakció sokkal könnyebben lefolytatható, mint a szterikusan gátolt aminokkal. Ha egy vagy két mólekvivalens amint használunk, akkor savkötőanyagként nátriumhidrogénkarbonátot, izzított nátriumkarbonátot vagy egy tercier amint, mint pl. diizopropiletilamint használunk a reakció közben képződött sósav megkötésére. Ha az amin-reagensből 'felesleget veszünk, akkor ezzel a savkötőanyag és/vagy az inert oldószer felhasználása kiküszöbölhető. Egyéb előállítási változatok közé tartozik az a reakció, amelynek során a melamint, vagy az N-helyettesített melamint egy olefinnel reagáltatjuk lúgos közegben a megfelelő alkilammo származék előállítására, továbbá ha valamely aminocso'poirttal helyettesített s-triazint aldehiddel, ketonnal vagy ciklusos ketonnal reagáltatunk, a képződött terméket pedig redukálószerekkel, mint forrponthőmérsékletű hangyasavval, lítiumalumíniumhidriddel vagy etanolos közegben hidrogénnel platina, palládium vagy más nemesfém katalizátorok jelenlétében redukáljuk, a megfelelően helyettesített ciánamidot pedig valamely inert oldószerben (mint metanol vagy etanol) lúgos anyag jelenlétében trimerizáljuk vagy a találmány szerinti vegyületek N-acil- vagy N-hidroximetil-származékait hidrolizáljuk. A szimmetrikus 2,4,6-trisz^helyettesített amino)-SMtriazinok előállítása akként is végezhető, hogy cianurkloridot híg vizes nátriumhidroxidban vagy káliumhidroxidban forrpont hőmérsékleten kb. 3—10 óra hosszat reagáltatunk két mól ekvivalens aminnal. A képződött 2,4-bisz-(helyettesítatt amino)-6-klór-s-triazint ezt követően az oldószerként vagy savmegkötőanyagként használt amin feleslegében melegítjük vagy valamely inert oldószerben egy mól ekvivalens aminnal reagáltatjuk egy bázis, mint diizopropilamin és/vagy egy Lewis-sav katalizátor, mint antimonpentahalogenid és 2-piridonos reakcióközeg jelenlétében. A fenti vegyületek előállítása a ciánamid trimerizálásával végezhető, különösen a szterikusan gátolt tercier-alkil-cián-5 amidok, a helyettesítetlen és metil-csoporttal helyettesített adamantil- és biciklo[2.2.1]heptilciánamid és a metil-csoporttal helyettesített cikloalkil-ciánamidok esetében. Az utóbbi vegyületeket az F) reakcióvázlat szerint trimerizáljuk. 10 A trimerizáció során képződött termékeket a szokásos műveleti lépésekkel választjuk el a reakciáterméktől és tisztítjuk. Ha az RiNH—, R2 NR 4 — és R3NR5— szubszti-15 tuensek különbözőek, akkor a 2-, 4- és 6-helyzetű amino-csoportok szubsztitúcióját lépésenként végezzük az előbbi reakcióvázlaton leírt módon. Az első lépésben az amint és a cianurkloridot ekvimolekuláris mennyiségben, a má-20 sodik lépésben a 2,4-diklór-j 6-(ihelyettesített amino)-s-triazint ekvimolekuláris mennyiségű másik aminnal, végül a harmadik lépésben a 2-klór-4,6-biszn(helyettesített amino)-s-triazint feleslegben az aminnal reagáltatjuk. A helyettesítési 25 reakciók tetszés szerinti sorrendben végezhetők. Ha a végtermékben két helyettesítő csoport azonos, akkor a cianurkloridot két mól ekvivalens aminnal reagáltatjuk, ezt követően pedig az intermedier 2-klór-4,6-bisz-(helyettesített amino)-30 -s-triazint a másik amin feleslegével reagáltatjuk. Alternatív módon, ha a végtermékben két helyettesítő azonos, úgy is eljárhatunk, hogy a cianurkloridot egy mól ekvivalens aminnal reagáltatjuk, ezt követően pedig az intermedier 2,4-35 -diklór-6^(helyettesített amIno)-s-triazint a másik amin feleslegével kezeljük. Ha a végtermékben RiNH—, R2R4N— és R3R5N— csoportok azonosak, akkor a cianurkloridot a megfelelő amin feleslegével reagáltatjuk és így a kívánt 2,4,6-40 -trisz-(helyettesített amino)-s-triazinhoz jutunk. A találmány szerint előállított 2,4,6-trisz-(helyettesített amino)-s-triazinok a következő vizsgálati 'módszer alapján aktívnak bizonyultak Mycobacterium tuberculosis H37Rv fertőzések 45 ellen 'egéren. A vizsgálati módszer során 4—6 hetes, 17—22 g súlyú Carworth Farms CF1 fajtájú fehér egereket Mycobacterium tuberculosis H37Rv-vel fertőzünk oly módon, hogy a kísérleti állatoknak intravénásán 0,2 ;ml pufferoit 50 sószuszpenzió alakjában adagoljuk a fertőzést kiváltó baktériumot. A 0,2 ml szuszpenzió menynyiség kb. 1,5 mg/ml nedves súlynak megfelelő, Sauton-féle agarközegben tenyésztett 12—14 napos mikroorganizmus tenyészetet tartalmaz. A 35 rutin vizsgálat szerint 200—300 egeret a fenti módon fertőzünk és azután a fertőzött egerekből 5—10-es tetszés szerint kiválasztott csoportokat külön ketrecekbe helyezünk el. 5—5 egérből álló négy csoportot kezeletlen kontrollként 60 meghagyunk, míg a többi egeret a hatóanyag aktivitásának meghatározásárahasználjuk fel. A fenti kísérlet egy éves tapasztalatai alapján a standard módon fertőzött egereknél 99,5%-os pusztulás tapasztalható, amely úgy számolható 65 ki, hogy 760 db fertőzött kezeletlen kontroll 3
