164348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-4H-S-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepin származékok előállítására (trankvilláns és izomrelaxáns hatás)
17 164348 18 Elemzési adatok: a Ct . ,Hi3 ClJN 3 0 képlet alapján számított C: 46,65%, H: 2,99%, Cl: 8,10%, J: 29,00%, N: 9,60%, talált C: 46,78%, H: 2,88%, Cl: 8,59%, J: 26,98%, N: 9,23%. 10. példa: í-metil-6-íehil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] -[ 1,4]benzodiazepin 10 15 391 mg (0,001 mól) 2: [3-(brómmetil)-5-metil-4H-l,2,4-triazoí- 4-il]-5-klór-benzofenont 15 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz jégfürdőben történő hűtés és keverés 20 közben hozzáadunk 12,5 ml metanolos telített ammónia-oldatot. Az elegyet azután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 24 óra hosszat állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben szúszpendáljuk, kevés nátrium- 25 hidrogénkarbonátot adunk hozzá és diklórmetánnal extrahárjuk. A diklórmetános oldatot elkülönítjük, vizes nátriumkloridoldattal mossuk, vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diklórmetán és etilacetát elegyéből 30 kristályosítjuk. 0,220 g nyers terméket kapunk, amely 227-228,5 C°-on olvad. Ezt a terméket etilacetátból átkristályosítjuk, ilymódon 0,142 g 228-229,5 C°-on olvadó és 0,021 g 228-229,5 C°-on olvadó termék-generációkat 35 kapunk, ez a termék l-metil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][ l,4]benzodiazepin. A 2-[3-(klórmetil>5-metil-4H-l ,2,4-triazol-4-il]-5-klór-benzofenon metanolos ammónia-oldattal való 40 reagáltatása útján is kapunk l-metil-6-fenil-8-klór-4H-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint, ebben az esetben azonban a reakció lassabban folyik le, teljes végbemeneteléhez két napnál hosszabb idő szükséges. 45 A fent leírthoz hasonló módon 782 mg (0,002 mól) 2-[3-(brómmetil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-5-klór-benzofenont diklórmetánban, szárazjég-metanolos fürdőben történő hűtés közben 50 vízmentes ammóniával reagáltatunk. Ilymódon 515 mg l-metil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint kapunk, amely 226-227 C°-on olvad. Ha a 10. példában leírt módon járunk el, de 5S az ott említett ammónia helyett valamely helyettesített amint, pl. rövidszénláncú monoalkilamint, mint metüamint, etilamint, propilamint, izopropilamint vagy butilamint, rövidszénláncú dialkilamint, pl. dimetilamint, dietilamint, dipropü- 60 amint vagy dibutilamint, vegyes amint, mint metiletilamint vagy etilpropilamint, heterociklusos amint, pl. pirrolidint, piperidint, morfolint, hexametilénimint vagy piperazint, vagy pedig alkilcsoporttal helyettesített heterociklusos amint, pl. *5 2-metil-piperidint alkalmazunk, akkor a leírt eljárással a megfelelő, a találmány körén kívül eső (XI) általános képletű 2-[3-(helyettesített aminometil)-5-helyettesített-4H-l,2,4-triazol-4-il]-benzofenont kapjuk, e képletben R, R2, R 3 , R4 és R5 jelentése megegyezik a fent adott meghatározás szerintivel, Rg és R7 hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel, de e két jel közül csak az egyik képvisel hidrogénatomot, vagy pedig -NR6 R 7 együtt egy heterociklusos aminocsoportot, pl. pirrohdino-, piperidino-, rnorfolino- vagy hexametilénimino-csoportot képvisel, e heterociklusos amino-csoportok alkilcsoportokkal helyettesítve is lehetnek. A (XI) általános képletnek megfelelő vegyületek emlős állatokon már kis adagokban szedatív és trankvilláns hatást mutatnak. A fentebb már ismertetett nikotin-antagonizáló próbában, az alábbi három vegyület egéren 1 mg/kg-nál kisebb adagokban gátolta a nikotin által kiváltott tóniás extenzor-görcsöket és az állatok kimúlását. 5-klór-2-[3-(metüamino-metil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-benzofenon, előállítása 2-(3-brómmetil 5--metil-4H-l ,2,4-triazol-4-il)-benzofenonból történik, metanol és tetrahidrofurán elegyében monometilarninnal való reagáltatás útján, op.: 174—175 C°. 5-klőr-2-[3-(dimetilamino-metil>5-metil-4H-l ,2,4-triazol-4-il]-benzofenon, előállítása a fentihez hasonló módon, de dimetilaminnal való reagáltatás útján történik, op.: 171-172 C°. 5-klór-2-[3-(dietüamino-metil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-benzofenon, előállítása ugyanilyen módon történik, de dietilaminnal való reagáltatás útján, op.: 110,5-111,5 C°. 11. példa: l-metil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4> 3-a] [ 1,4]benzodiazepin-4-karbonsav-etilészter 61,8 g (0,020 mól) l-metil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazoli[4,3-a][l,4]benzodiazepin és 1 liter dietilkarbonát elegyéhez keverés közben először 8,43 g ásványolajos 57%-os nátriumhidrid-szuszpenziót, majd 2 ml etanolt adunk. Ezután az elegyet 1,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot 1 liter, 0,2 mól sósavat tartalmazó jeges vízzel elegyítjük, majd diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános oldatot elkülönítjük, vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd maradékot etilacetáttal forraljuk, majd leszűrjük. A szűrőn maradt szilárd terméket diklórmetán és etanol elegyéből átkristályosítjuk. Ilymódon 35,7 g 1-metil-6-fenil-8-klór4H-s-triazolo[4,3-a] [ 1,4]benzodiazepin-4-karbonsav-etilésztert kapunk, amely 224-225 C°-on bomlás közben olvad, valamint 6,98 g második kristály-generációt, amely 9
