164342. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-alfa-szulfo-alfa-szubsztituált-acetilamino-3-szubsztituált-tiometil-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
5 164342 6 Valamely IV általános képletű amino-cefalosporánsav származék és valamely V általános képletű szulfo-karbonsav vagy annak valamely reakcióképes származéka közötti reakció önmagában ismert módon megy végbe. Amennyi- 5 ben az V általános képletű a-szulfo-karbonsavat szabad savként használjuk, előnyös a reakcióelegyben valamely kondenzáló ágens jelenléte. Ilyen kondenzáló ágensek például az N,N'-diszubsztituált karbodiimidek, így az N,N'-diciklohexil-karbodi- 10 imid, az azolid vegyületek, így például az N,N'-tionil-imidazol, az N-etoxikarbonil-2-etoxi-1,2-dihidrokinolin, a foszfor-oxiklorid vagy az alkoxi-acetilének. Az V általános képletű a-szulfo-karbonsav reakcióképes származékaiként használha- is tók annak savhalogenidjei, anhidridjei, azidjai és reakcióképes észterei. A fenti acilezési reakció előnyösen és könnyen végbemegy valamely oldószer jelenlétében. Ilyen oldószerek például a víz, aceton, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitrü, kloro- 20 form, diklór-metán, diklór-etilén, piridin, dimetil-anilin, dimetilformamid vagy dimetil-szulfoxid. A reakció hőmérséklete széles határok között változik, általában azonban a reakciónak a hűtés vagy a szobahőmérséklet körüli hőmérséklet kedvez. 25 A reakciótermék elkülönítése és tisztítása az I általános képletű végtermék, a cefalosporin tulajdonságait kihasználva történhet például kirázással, koncentrálással, kromatografálással, kristályosítással és átkristályosítással. 30 Az I általános képletű vegyületek előállíthatók szabad savként vagy valamilyen sójuk formájában és amennyiben kívánatos, önmagában ismert módon más sóvá alakíthatók sókicserélési reakció útján. Gyógyászati hasznosításra a fiziológiailag 35 elfogadható, nem mérgező sóik kerülnek. Ilyenek például a nem mérgező fémsók, így a nátrium-, kálium-, vagy alumíniumsók, továbbá a nem mérgező aminsók, így az ammónium- vagy szubsztituált ammóniumsók, a trietilamin-, prokain- 40 dibenzil-amin-, N-benzü-|3-fenil-amin-, 1-efanamin-, N,N'-bisz(dehidroabietil)-etilén-diaminsók és más aminsók, melyek használatra kerültek a benzil-penicillin sóinak előállításánál. Az I általános képletű vegyületek molekulája 45 két savas csoportot tartalmaz, így a szulfo-csoportot és a karboxil-csoportot. így a két savas csoport viszonylagos savasságától függ, hogy az adott vegyület valamely savanyú sója vagy valamely semleges sója formájában állítható elő. A 7-helyze- 50 tű a-szulfo-acil-csoport egy vagy két aszimmetrikus szénatomot tartalmaz. Amennyiben optikailag aktív kiindulási anyagokat, azaz a-szulfo-karbonsavakat használunk, vagy a reakcióterméket hagyományos módon átkristályosításnak vagy kromatografálásnak 55 vetjük alá, úgy optikailag aktív I általános képletű vegyületek kaphatók. A találmány szerinti eljárással előállított cefalosporinok baktérium-ellenes aktivitást mutatnak és hatékonynak bizonyulnak Gram-pozitív és Gram- 60 -negatív baktériumok, így többek között a Pseudomonas-csoport okozta különböző fertőzéses megbetegedések kezelésénél. Az ismert cefalosporin készítményekhez hasonlóan orálisan, bőr alatt vagy intravénásán adagolhatok. 65 A megfelelő dózis nagysága a megbetegedés jellegétől függ, például Pseudomonas-csoportbeli baktériumok okozta megbetegedéseknél az ajánlott dózis mintegy 5—500 mg/kg/nap, előnyösen mintegy 10-200 mg/kg/nap naponta kétszer vagy négyszer beadagolva. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről. 1. példa: a) 2,5 ml 1 n nátriumhidroxid-oldat és 5 ml víz keverékét jéggel lehűtjük és erőteljesen keverjük 0—5 C°-on. Ezután keverés közben 680 mg 7-amino-cefalosporánsavat adunk az oldathoz és a teljes oldódásig keverjük az oldatot. 585 mg a-szulfo-fenilacetsavat külön oldunk 7 ml dietiléterben és a kapott oldatot több mint 15 perc leforgása alatt a fenti módon készült oldathoz csepegtetjük. A vizes fázist ezután elkülönítjük, pH értékét In sósavval 1,5-re beállítjuk, majd kétszer 15 ml n-butanollal extraháljuk. A kapott extraktumot kétszer 5 ml vízzel mossuk, majd nátriumhidrogénkarbonát telített vizes oldatával extraháljuk. Az így kapott extraktum pH értékét 6,5-re beállítjuk, éterrel mossuk, majd liofilizáljuk. így 385 mg 7-(a-szulfo-fenilacetamido)-cefalosporánsav-dinátriumsót kapunk. b) 293 mg 7-(a-szulfo-fenilacetamido)-cefalosporánsav-dinátriumsót, 188 mg 2,5-dimerkapto-1,3,4-tiadiazolt és 13 mg nátriumhidrogénkarbonátot 25 ml vízben oldunk. Az oldat pH értékét 7-re beállítjuk, és 40 C°-on tartjuk 45 órán át. Ezután a reakcióelegy pH értékét 2,5-re beállítjuk, és 25 ml etilacetáttal mossuk. Ezt követően a vizes fázist n-butanollal extraháljuk, a kapott extraktumhoz vizet adunk és pH értékét nátriumhidrogénkarbonáttal 6,5-re beállítjuk, amikoris az előállítani kívánt termék a vizes fázisba megy át. A vizes fázist így ezután liofilizáljuk, majd a liofilizált terméket kromatográfiásan megtisztítjuk gyantával töltött oszlopot használva (gyanta márkaneve: Amberlite XAD-2, az Amerikai Egyesült Államok-beli Rohn and Haas Co. terméke, az oszlop méretei 16X1000 mm, eluálószer: víz). Az előállítani kívánt cefalosporint tartalmazó frakciókat lehűtjük és liofilizáljuk. így 120 mg 7-(a-szulfo-fenilacetamido)-3-[(2'-tio-l',3',5'-tiadiazol-4-il)-tio]-metil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Infravörös spektrum ^ax (cm-1): 1750-!ß laktam, (C=0), 1670 (-CONH-), 1600 (-COO ), 1530 (-NOS), 1285 (CSNH), 1400, 1360, 1215 (S02), 1045 (-SO3H). Magmágneses rezonancia-spektrum (60 Mc, D2 0): 3-4 (2H, C2 -H 2 ), 5,1 (1H,S oldallánci -CH-), 5,06 (1H, dublett, J=5 cps, C6 -H), 5,62 (1H, dublett, J=5cps, C7 H), 7,5 (5H, széles S, fenil-H). Minimális gátlási koncentráció: Staphylococcus aureus 209 P 2 jug/ml Pseudomonas aeruginosa 10490 20 Mg/ml 3
