164341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(pirazolil-acetamido)-3-(piridil-tiometil)-CEF-3-EM-4-harleonsav-1'-oxid származékok előállítására
7 164341 8 Elemzési eredmények, C18 H ls N s O s S 2 ClNa-2Í-H 2 0 képletre vonatkoztatva: Számított: C = 39,38%, H = 3,67%, Mért: C = 39,48%, H = 3,34%. A kapott termék NMR-spektruma (nehézvízben, 100 Mc) a következőket adja: kvartett 3,79 ppmnél (metilén-protonok a 2-helyzetben), kvartett 4,37 ppm-nél (metilén-protonok a 3-helyzetben), két dublett 5,28 illetve 5,86 ppm-nél (protonok a 6- és 7-helyzetben), és egy multiplett 7,40—8,60 ppm-nél (protonok a piridingyűrűn). A vegyület minimális koncentrációja, mely a Staphylococcus aureus mikroorganizmus szaporodását gátolja, 0,1 jug/ml. 4. példa: 1 g 7-(3',5'-dirnetü-r-pirazolüacetamido)-cefalosporánsavat 0,206 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,550 g 2-piridintiol-N-oxid-nátriumsót 10 ml vízben oldunk. A vizes oldatot 50 C° hőmérsékleten 21,5 óra hosszat keverjük. A továbbiakban a reakcióelegyet az 1. példában leírt eljárás szerint kezeljük. 656 mg nátrium-7-(3',5'-dimetil-1 'pirazolil-acetamido)-3-(2"- piridiltiometil)-cef-3--ém-4-karbonsav-l "-oxidot kapunk. „. Elemzési eredmények,C2 0 H 2 0 N 5 O s S 2 Na* 3H2 O képletre vonatkoztatva: Számított: C = 43,77%, H = 4,96%, N = 12,12%, Mért: C = 43,81%, H = 5,20%, N = 12,19%. A kapott termék NMR spektruma (nehézvízben, 100 Mc) a következőket mutatja: 1,36 illetve 1,40 ppm-nél két szingulett (metilprotonok a 3 és 5 helyzetben a pirazol-gyűrűn), 4,32 ppm-nél kvartett (metilénprotonok a 2 helyzetben), 5,24 illetve 5,80 ppm-nél két dublett (protonok a 6 és 7 helyzetben), valamint 7,50—8,50 ppm-nél egy multiplett (protonok a piridin-gyűrűn). A példa szerinti eljárással előállított vegyület minimális koncentrációi, melyek a mikroorganizmusok szaporodását gátolják, a következők (Mg/ml-ben): Staphylococcus aureus 0,1 Bacillus sübtilis 0,2 Mycobacterium tuberculosis 6,25. 5. példa: 2,52 g 1-pirazolil-ecetsavaí és 2,5 ml trietilamint 30 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz — 10C° hőmérsékleten 10 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 3,26 g izobutil-klórkarbonátot adunk. A kapott oldatot -6 10C° hőmérsékleten egy óra hosszat, majd utána két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott vegyes-arihidrid oldatot az előzőkben következőképpen elkészített oldathoz adjuk: 2,2 g 7-amino-3-(2'-piridiltiometil)- cef-3-ém-4-karbonsav-1'-oxidot 30 ml dimetilacetamidban oldunk. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 2,5 óra 5 hosszat keverjük. A továbbiakban a reakcióelegyet az 1. példában leírt eljárás szerint kezeljük és 0,9 g 7-(r-pirazolilacetamido)-3-(2"- piridiltiometü)-cef-3-ém-4-karbonsav-l "oxid-nátriumsót kapunk. E termék a 3. példa szerinti eljárásban 10 kapott termékkel azonos. 6. példa: 15 3,08 g 3,5-dimetil-l-pirazolil-ecetsavat és 2,5 ml trietilamint 30 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz -10 C° hőmérsékleten 10 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 2,64 g pivaloil-kloridot adunk. A keletkezett oldatot -5--10C0 hő-20 mérsékleten egy óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A kapott vegyes-anhidrid-oldathoz 30 ml dimetilacetamidban oldott 2,2 g 7-amino-3-(2'-piridiltiometil)-cef-3-ém-4-karbonsav-l'-oxidot adunk. Az elegyet szoba-25 hőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük. A továbbiakban a a reakcióelegyet a 3.. példában leírt eljárás szerint kezeljük és 1,0 g 7-(3',5'-dimetil-1 '-pirazolil-acetamido)-3-(2"-piridiltiometil)cef-3-ém-4-karbonsav-l "-oxid-nátriumsót kapunk. E 30 termék a 4. példa szerinti eljárásban kapott termékkel azonos. 7. példa: 35 Megismételjük a 3. példában leírt eljárást, 3,42 g 4-nitro-l-pirazolil-ecetsavat, 2,5 ml trietilamint, 3,26 g izobutil-klórkarbonátot és 2,2 g 7-amino-3-(2'-piridiltiometil)-cef-3-ém-4-karbonsav-40 -l'-oxidot reagáltatva egymással. 0,9g 7<4'-nitro'-pirazolilacetamido)-3-(2"- piridiltiometiT)-cef-3-ém-4-karboxilát-l "-oxid-nátriumsót kapunk.- E termék a 2. példa szerinti eljárásban kapott termékkel azonos. 8. példa: 400 mg 7-(l-pirazolilacetamido)-cefalosporánsa-50 vat és 90 mg nátrium-hidrogén-karbonátot 10 ml vízben oldunk. Az oldathoz ezután 200 mg 4-klór-2-piridintiol-N-oxid-nátriumsót adunk. A kapott elegyet 50 C° hőmérsékleten 40 óra hosszat keverjük. A kicsapódott oldhatatlan 55 anyagokat a reakcióelegyből szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet polisztirol gyantával töltött (Amberlite XAP-II, gyártja a Rohm és Haas Co cég) oszlopon átbocsátjuk, ennek során a termék a gyantán adszorbeálódik. Az oszlopot 5%-os etanol-60 lal előhívjuk és 53 mg 7-(l-pirazolilacetamido)-3-(4'- klór-2'-piridiltiometil>cef-3-ém-4-karbonsav-1 '-oxid-nátriumsót kapunk. A termék olvadáspontja 166—169 C° (bomlik). Infravörös spektrum (KBr-tabletták) a 0-laktám elnyelést 1745 cm"1 -en 65 mutatja. A termék NMR-spektruma (nehézvízben, 4
