164338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8a-fenil-4,6,7-8a-tetrahidro-oxazolo [3,2-d] -illetőleg 8a-fenil-4,6,7,8a-tetrahidro-8H-imidazo [1,2-d]/ vagy 9a-fenil-4,6,7,9a-tetrahidro-8H-oxazino [3,2-d]-S-triazolo [4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-származékok előállítására
164338 sokkal kisebb, ugyanakkor pszichoszedatív hatásuk legalább ugyanolyan, sőt részben nagyobb mértékű, amint az alábbi táblázatban megadott, egéren, orális beadással meghatározott ED50 -értékek (mg/kg) mutatják: 5 Vegyület Pszichoszedatív hatás Izom(morfin-iz- relaxáns 10 galom gátlása) hatás 1. példa 2. példa 1. sz. Oxazolam 8-klór-6-fenil-3a,4-dihidro-striazolo[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin 12 500 felett 15 500 felett 12,4 6,1 felett 15 20 350 20 Az (I) általános képletben R hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelenthet, ez utóbbi előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazhat, tehát a metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoport lehet. Az X helyén egy —0- vagy —NH- 25 csoport állhat. Y etilén- vagy trimetilén-csoportot jelenthet, ezek a csoportok adott esetben tetszőleges helyzetben rövidszénláncú, előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, mint a metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoporttal lehetnek helyet- 30 tesítve. Az A és/vagy B gyűrűn adott esetben tetszőleges helyzetben vagy helyzetekben egy vagy több helyettesítő állhat, ilyen helyettesítőként halogén-, mint a klór-, bróm-, fluor- és jódatomot, nitro-, trifluormetil-, rövidszénláncú alku-, 35 előnyösen 1—3 szénatomos alkil-, mint a metil-, etil-, izopropil- vagy n-propil-, továbbá alkoxi-, előnyösen 1—3 szénatomot alkoxi-, mint a metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxi csoportok szerelpelhetnek, de lehet az A és/vagy B 40 gyűrű helyettesítetlen is. Az (I) általános képletű új vegyületek előállítása a találmány értelmében olymódon történhet, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet -ahol R, Rl5 R 2 , R3 és R4 jelentése 45 megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Z pedig halogénatomot, mint például klór-, brómvagy jódatomot képvisel - valamely (III) általános képletű vegyülettel -ahol X és Y jelentése . megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - 50 reagáltatunk. Ezt a reakciót oldószer jelenlétében folytatjuk le, oldószerként pl. alkoholok, mint amilyen a metanol, etanol, propanol, izopropanol, n-butanol, szek-butanol, terc-butanol, amilalkohol vagy az 55 etilénglikol, továbbá kloroform, diklórmetán, benzol, toluol, xilol, piridin vagy dimetilformamid alkalmazhatók. A reakcióhőmérséklet általában szobahőmérséklet és kb. 150C° között lehet, előnyösen az 60 alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk. A (III) általános képletű vegyületeket kb. 1-10 mól mennyiségi arányban alkalmazzuk l' mól (II) általános képletű kiindulóanyagra számítva. 65 A reakció lefolytatására célszerűen valamely bázisos anyagot, pl. szerves amint, mint például a piridint vagy a trietilamint, valamely szerves sav alkálisóját, mint például a nátriumacetátot vagy a káliumacetátot alkalmazzuk, a reakció folyamán felszabaduló halogénhidrogén lekötése céljából. Feltételezhető, hogy a fenti reakció során közbenső termékként átmenetileg egy (IV) általános képletű vegyület — e képletben az R, Rt, R2 , R 3 , R4, X és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — keletkezik. A találmány szerinti eljárás során nem szükséges a fent említett közbenső terméket elkülöníteni, ha azonban elő kívánjuk állítani ezt a közbenső terméket és el akarjuk azt különíteni, akkor a reakciót enyhe reakciókörülmények között, pl. szobahőmérsékleten vagy rövid ideig tartó melegítéssel kell lefolytatni. A kapott reakciótermék elkülönítése a szokásos módszerekkel, pl. az oldószer elpárologtatása útján, vagy valamely oldószerrel, mint például az etilacetáttál, kloroformmal, diklórmetánnal vagy etiléterrel történő extrahálás útján lehetséges. Ha az eljárás termékét szabad bázis alakjában különítjük el, akkor ezt a bázist kívánt esetben a szokásos módszerekkel alakíthatjuk át savaddiciós sóvá. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddiciós sóikat a szokásos formákban elkészített gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatjuk trankvilláns, izomrelaxáns, nyugtató, antikonvulzáns, altató stb. hatású gyógyszerekként. Az ilyen gyógyszerkészítmények por, szemcsézett készítmény, injektálható oldat stb. alakjában, valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható vívőanyag és más szokásos gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával állíthatók elő, orális vagy parenterális beadásra alkalmas szerekként. A találmány szerint előállított hatóanyagok napi adaja felnőtt személyeknél orális beadás esetén . kb. 1 mg és 30 mg között, parenterális beadás esetén pedig kb. 0,5 mg és 10 mg között lehet. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaként felhasználásra kerülő (II) általános képletű vegyületek szintén új termékek, amelyek az adott esetben megfelelően helyettesített (V) általános képletű 2-amino-benzofenonokból kiindulva állíthatók elő. Ezekből az (V) általános képletű benzofenonokból valamely R-C(OR')3 általános képletű vegyülettel vagy valamely acilezőszerrel való reagáltatás útján a (VI) általános képletű vegyületeket kapjuk, ezeket hidrazinnal reagáltatva a (VII) általános képletű vegyületekké alakítjuk, majd ezekből halogénacetilezés, majd ezt követően gyenge savval való kezelés útján kapjuk a (II) általános képletű kiindulóanyagokat, amint ezt a csatolt rajz szerinti (A) reakció-folyamatábra szemlélteti, ezen a reakció-folyamatábrán R és Z jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, az A és/vagy B gyűrűk az említett módon helyettesítve is lehetnek, R' rövidszénláncú alkil-, mint például metil-, etil-, vagy propilcsoportot, 2
