164336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1alfa-hidroxi- 18-metil-5alfa-androsztán- 3-on-származékok előállítására

3 164336 4 Orvosi felhasználás esetén a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orálisan applikálható vagy fecskendezésre alkalmas készítményekként alkalmazhatjuk. Orálisan alkalmazható gyógyszerek előállításához 5 a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat a gyógyszerkészítésben szokásos hordozóanyagokkal az ízesítőanyagokkal dolgozzuk össze, majd a kívánt felhasználási alakra, például tablettákká, drazsékká, porokká, kapszulákká stb. io alakítjuk őket. A befecskendezhető készítmények előállítása úgy történik, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos módszerekkel oldjuk előnyösen olajokban, így különösen szezámolajban vagy 15 ricinusolajban. Az oldhatóság növelése érdekében kívánt esetben az oldószerekhez még hígítószerek, ill. oldódást elősegítő anyagok, mint például benzilbenzoát is adhatók. Az oldatokat ezután steril körülmények között például 1—2 ml-es 20 ampullákba töltjük. A találmány szerinti új vegyületek előállítását a II általános képletű 18-metil-5a-androszt-l-én-3--onból kiindulva végezzük, ahol R jelentése a fenti. E vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 25 egy III általános képletű 18-metil-4-androsztén-3--onban a 4,5-helyzetű kettőskötést önmagában ismert módszerekkel redukáljuk, ezt követően a kapott IV általános képletű vegyületet 1,2-helyzetben dehidráljuk, és kívánt esetben R jelentésétől 30 függően a szabad 17-hidroxil-csoportot acilezzük vagy egy 17/3-aciloxi-csoportot elszappanosítunk. A 4,5-helyzetű kettőskötés önmagában ismert módon végezhető redukcióját célszerű lítiummal végezni folyékony ammóniában, mert ilyen 35 módon a kívánt 5a-H-vegyületet maximális hozammal kapjuk. Ez azonban nem zárja ki azt, hogy a 4,5-helyzetű kettőskötés redukcióját megfelelő fémkatalizátorok, mint például palládium jelenlétében -ahol a katalizátor célszerűen hordozóra, így 40 aktívszénre van lecsapva — hidrogén rákapcsolásával is elvégezhetjük. A kívánt esetben ezt követően 1,2-helyzetben végzett dehidrálást szintén önmagában ismert módszerekkel folytatjuk le. Egy előnyös foganato- 45 sítási mód szerint úgy járunk el, hogy először 2-es helyzetbe halogénatomot, előnyösen brómatomot viszünk be, majd ezt követően ismert módon, például kalciumkarbonáttal és lítiumbromiddal dimetilformamidban a halogénatomot ha- 50 logénhidrogénként ismét lehasítjuk. Az 1,2-helyzetű kettőskötés bevitelét azonban szelénessawal vagy diciánklórbenzokinonnal, vagy pedig ilyen célra alkalmas ismert mikrobiológiai módszerekkel is végezhetjük. 55 A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 60 15 g 17j3-acetoxi-18-metil-4-androsztén-3-on 200 ml abszolút éteres - abszolút dioxános (1:1) oldatát hozzácsepegtetjük 1500 ml folyékony ammónia és 4,5 g lítium oldatához. -70C°-on 65 további 30 percen át végzett keverés után 30 perc alatt 30 g szilárd alumíniumklorid adunk hozzá, amíg a kék szín el nem tűnik, majd az ammóniát lehajtjuk. 500 ml éter hozzáadása után az oldatot egymás után mossuk 1 n sósav-oldattal, vízzel, vizes nátriumkarbonát-oldattal és vízzel, majd nátriumszulfát fölött szárítjuk és szűrés után szárazra pároljuk. A maradékot 500 g kovasavgélen adszorbeáltatjuk és lépcsős kromatografálás után (hexán/10% aceton) 19 g 17/3-acetoxi-18-metil-5a-androsztán-3-ont kapunk, amely düzopropiléterből való átkristályosítás után 158,5-159,5 C°-on olvad. 2. példa 1,5 g 17/3-acetoxi-18-metil-5a-androsztán-3-ont oldunk 20 ml metanolban, az oldathoz 3 ml vizet és 1,5 g káliumkarbonátot adunk, és 90 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk nitrogén-atmoszférában. Ezután az elegyet jeges vízbe öntjük, és a képződött csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és 60 C -on vákuumban szárítjuk. Diizopropiléterből való átkristályosítás után 1,02 g 17/?-hidroxi-18-metil-5a-androsztán-3-ont kapunk 171/171,5-172 C° olvadásponttal. 3. példa 305 mg 17|3-hidroxi-18-metil-5a-androsztán-3-ont 1,5 ml abszolút piridinnel és 0,61 ml propionsavanhidriddel 90 percen át gőzfürdőn melegítjük, majd a reakciőelegyet jeges vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az elkülönített metílénkloridos oldatot egymást követően mossuk 1 n sósav-oldattal, vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrés után szárazra pároljuk, és a maradékot hexán és aceton elegyében átkristályosítjuk. Dy módon 270 mg 170-propioniloxi-18-metil-5a-androsztán-3-ont kapunk 141/141,5-142,5 C° olvadásponttal. 4. példa 100 mg 17/J-hidroxi-18-metil-5a-androsztán-3-ont oldunk 0,4 ml abszolút piridinben, majd hozzáadunk 0,2 ml n-heptilsavanhidridet. 24 órán át szobahőmérsékleten való állás után a reakciőelegyet jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az elkülönített éteres oldatot egymást követően mossuk 1 n sósav-oldattal, vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel és nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószer lehajtása után 120 mg 17/J-heptanoiloxi-l 8-metil-5a-androsztán-3--ont kapunk olaj alakjában. 5. példa 23 g 17j3-acetoxi-18-metil-5a-androsztán-3-ont 250 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd 15 2