164332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 5H [1] benzopiranopiridinek előállítására
15 164332 16 10 IS 25 Egy módosított hisztamin-aerosol vizsgálat eredményeiből (a vizsgálat célja, hogy valamely gyógyszer hatását a hisztaminnal kiváltott nehézlégzés időtartamára meghatározzuk) kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek jelentősen megnövelik azt az időt, amely ahhoz szükséges, hogy állatokon (tengerimalacok) nehézlégzés lépjen fel. Ez a vizsgálat mértéke annak is, hogy valamely gyógyszer milyen mértékben hörgőtágító hatású (in vivo). Másszóval a vegyületek inkább a hörgőizomzatot lazítják fel, és nemcsak a hisztamin által kiváltott tünetek ellen hatnak. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a „H Anti-IgE-screen" vizsgálatban (PCA) [Journal of Parasitology, 53, 752 (1967)] 0,2-2,5 mg/kg testsúly adagban gátolják a hisztamin kiválását. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásmechanizmusa valóban egyedülálló. További vizsgálattal [Journal of 20 Immunology, 100, 622 (1968)] megállapítottuk, hogy a találmány szerinti vegyületek patkányok izolált peritoneális zsírsejtjeiből megakadályozzák a hisztamin kiválását. A vizsgálat szerint a találmány szerinti előnyös vegyületek a hisztamin kiválását 10~3-10~ 5 mólos koncentrációban gátolják. Különböző vizsgálatokkal különösen tengerimalacokon megállapítottuk, hogy gyakorlatilag az előnyös vegyületek 0,1—5 mg/kg testsúly perorális adagja naponta 1-4 alkalommal elegendő a kívánt hatás eléréséhez. Természetesen a kedvező perorális adag esetenként különböző lehet, és attól függ, hogy milyen erős a használt vegyület hatása, valamint a betegség súlyosságától, az 35 érzékenységtől és a tűrőképességtől. A legtöbb gyógyászatilag hatásos vegyületcsoport esetében is csak bizonyos alcsoportok aktívabbak, mint az összes találmány szerinti vegyület. Jelen esetben is az „alkilidén-vegyüle- 40 tek" azok, amelyek képletében W és R együtt egy második kötést alkotnak, ezek előnyösek mint hörgőtágítók. Előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében A N-metil-4-piperidilidén-, dimetilaminopropilidén-, dimetilaminoetilidén- és 45 N-trifluoretil-4-piperidilidén-csoport. Különösen előnyösek azok az Ic általános képletű vegyületek, ahol a gyűrű-nitrogénatom az 1-helyzetben van, és A a fenti jelentésű, Q valamely halogén-, előnyösen klóratomot jelent, és n értéke 0 vagy 50 1. Rendkívül előnyös az 5-(N-metil-4-piperidilidén)-5H[l]benzopirano[2,3-b]piridin, amely közvetlenül hat a hörgőkre, és ezért nagyon alkalmas perorálisan adagolható hörgőtágítóként. További értékes hörgőtágító hatású vegyületek 55 a 7-klór-5-(N-metil-4-piperidilidén)-5H[l]benzopirano[2,3-b]piridin, 8-klór-5-(N-metil-4-piperidilidén)-5-H[llbenzopiranof2,3-b]piridin és 5-(N-trifluormetil-4-piperidilidén)-5H[ 1 ]benzopirano[2,3-b]piridin. Azt találtuk továbbá, hogy a 10H[l]benzopira- 60 no[3,2-c]piridin vegyületek a központi idegrendszerre is hatnak, és ezért alkalmasak nemkívánatos agressziós tünetek kezelésére. Különösen alkalmas a 10-dimetüarninopropihdén-10H[ 1 ]benzopirano[-2,3-c]-piridin. 65 A találmány szerinti vegyületeket parenterálisan, enterálisan vagy belélegzés, például aerosölok segítségével, adhatjuk be. Előnyösen a vegyületeket perorálisan adagoljuk. Perorális beadásnál előnyös a hatásos vegyületet különböző adagegységekké, például tablettákká, kapszulákká, szirupokká, elixirekké, oldatokká, szuszpenziókká stb. feldolgozni. A következő példák ilyen készítményeket szemléltetnek. Tabletták Egy tabletta tartalma: 5-(N-metil-4-piperidilidén)-5H[ 1 ]-benzopirano[ 2,3-b]pmdui-maleát 100 mg citromsav 1 mg tejcukor 33 mg dikalciumfoszfát 70 mg Pluronic, F—68 30 mg nátriumlaurilszulfát 15 mg pohvinilpirrolidon 15 mg Carbowax 1500 5 mg Carbowax 6000 45 mg 3A alkohol 50 ml/1000 tabletta kukoricakeményítő 30 mg nátriumlaurilszulfát 3 mg magnéziumsztearát 3 mg 30 Tablettasúly: Előállítás: 350 mg Az 5-(N-metil-4-piperidüidén)- 5H[ 1 Jbenzopirano[2,3-b]piridin-maleátot összekeverjük a citromsavval, a Pluronic F—68-cal, a nátriumlaurilszulfáttal, tejcukorral és a dikalciumfoszfáttal, és a keveréket 60 számú szitán átpréseljük. Az átpréselt keveréket a pclivinilpirrolidont és a Carbowax 1500-at és 6000-et tartalmazó alkoholos oldattal granuláljuk, ha szükséges, akkor alkoholt adunk hozzá, hogy paszta szerű anyagot kapjunk. Ezután hozzáadjuk a keményítőt és a keveréket tovább keverjük, míg egyenletesen nedves granulátumot kapunk. A nedves granulátumot 10 számú szitán átpréseljük, és 12-14 óra hosszat 100C°-on szárítjuk. A száraz granulátumot ezután 16 számú szitán préseljük, hozzáadjuk a nátriumlaurilszulfátot és a magnéziumsztearátot és tablettákká préseljük. Kapszulák Egy kapszula tartalma: 5-(N-metil-4-piperidilidén>5H[ 1 ]benzopirano[2,3-b]piridin-maleát 100 mg citromsav 1 mg Pluronic F-68 40 rng nátriumlaurilszulfát 20 mg laktóz 238 mg magnéziumsztearát 1 mg 400mg 8
