164330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminofenilketon-származékok előállítására
7 164330 8 mg/kg, illetve 0,02 mg/kg volt, míg ugyanebben a kísérletben a Fluspirilen EDS0 -értéke 1,50 mg/kg. Az (I) általános képletű vegyületek további előnye, hogy toxicitásuk igen csekély. Az „A", „B" és „C" vegyület szubkután adagolás esetén, egéren meghatározott LDS0 -értéke rendre >1000 mg/kg, >1000 mg/kg, illetve >1000 mg/kg volt, míg ugyanebben a kísérletben a Fluspirilen LD50 -értéke 100 mg/kg. A találmány szerint előállítható gyógyászatilag aktív vegyületek egyetlen hatóanyag-komponensként orálisan beadható készítményekbe, például tablettákba keverhetők be, és szorongás elleni, anti-emocionális, anti-konvulzív, anti-pszichotikus vagy analgetikus gyógyszerként használhatók fel. Egy tipikus tabletta 1-2% kötőanyagból (pl. tragakantból), 3—10% kenőanyagból (pl. talkumból), 0,25—1,0% síkosító anyagból (pl. magnéziumsztearátból), az aktív alkotórész átlagos adagjából és q.s. 100% töltőanyagból (pl. laktózból) áll. A szokásos orális adag 1—100 mg naponta. A találmány tárgyát képező eljárást a következő példákon mutatjuk be részletesebben. A kiindulási anyag előállítása (A) Káliumetilát (6,73 g káliumból és 57 ml vízmentes etanolból készítve) 180 ml vízmentes éterrel készült oldatához cseppenként, keverés közben 25,1 g oxálsav-dietilésztert adunk, 15 C° alatti hőmérsékleten. Majd 23,3 g 4-fluoro-2-nitrotoluolt csepegtetünk hozzá, 20 C° alatti hőmérsékleten. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük, mialatt az etil-o-nitrofenilpiruvát kálium-sója kiválik. Leszűrjük és vízmentes éterrel addig mossuk, míg a szűrlet színtelen nem lesz. A szárított só mennyisége 40 g. (B) Az etil-o-nitrofenilpiruvát kálium-sójának (32,0 g,) 30 ml 10%-os vizes káliumhidroxid oldatnak és 1 §0 ml víznek az elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 108 ml 30%-os vizes hidrogénperoxid oldatot adunk hozzá cseppenként, erőteljes keverés közben, 15 C° alatti hőmérsékleten, majd a keletkező elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyag leszűrése után a szűrletet 20%-os vizes kénsav-oldattal megsavanyítjuk. A keletkező csapadék a 4-fluor-2-nitrofenil-ecetsav (19,0 g: op. 150 C°). (C) 16,0 g 4-fluor-2-nitrofenil-ecetsav és 25 ml tionilklorid elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten, és 4 órán át 50-60 C° hőmérsékletre hevítve keverjük. Ezt követően a tionilklorid feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 3 X 30 ml benzolt adunk, bepároljuk. A 4-fluor-2--nitrofenil-acetilklorid olajos anyagként marad vissza. Malonsav-dietilészter magnézium-etoxi származékának (2,92 g magnéziumból, 14 ml vízmentes etanolból és 19,2 g malonsav-dietilészterből a szokásos eljárással készítve) 15 ml vízmentes éterrel készült oldatához a fenti módon előállított savklorid 25 ml benzolos oldatát csepegtetjük 30—35 C° hőmérsékleten. A reakcióelegyet két órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyhez vizes kénsavat adunk, 20 C° alatti hőmérsékleten. A szerves fázis elkülönítése után a vizes fázist részletekben hozzáadott éterrel extraháljuk. Az egyesített 5 szerves fázist vízzel mossuk, majd bepároljuk. A dietil-(4-fluor- 2-nitrofenil)-acetilmalonát nyersterméket olajként kapjuk. (D)" A fenti módon nyert dietil-(4-íluor-2-nitrofenil)-acetilmalonátot 30 ml ecetsavból, 20 ml vízből 10 és 5 ml koncentrált kénsavból készült oldatban feloldjuk, és visszafolyatás közben enyhén forraljuk, míg a széndioxid fejlődés megszűnik. Hűtés után a reakcióelegyet vizes nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az 15 extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A szilárd maradékból vizes etanolból való átkristályosítás után a 4-fluor-2-nitrofenil-acetont kapjuk, op. 60-61 C°. 1. példa 1. lépés 25 78,9 g 4-fluor-2-nitrofenil-acetont 800 ml 80%-os ecetsavban feloldunk. Az oldathoz 70-80 C° hőmérsékleten 140 g cinkport adagolunk részletekben. A cink hozzáadása után a 30 fürdő hőmérsékletét 85—90 C-ra emeljük és a melegítést egy órán át folyatjuk. A meleg oldatot leszűrjük és a cink feleslegét kevés etanollal és éterrel mossuk. A szűrletet 1 liter vízzel felhígítjuk, ekkor a 6-fluor-2-metilindol kiválik, 35 op. 97-99 C°. 2. lépés Etilmagnéziumjodid éteres oldatához, amely 40 9,8 g magnéziumból, 62,7 g etiljodidból és 100 ml szárított éterből készült, keverés közben 40,0 g 6-fluor-2-metilindolnak 130 ml száraz éterrel készült oldatát csepegtetjük, 2—5 C° hőmérsékleten. Ezt követően az elegyet visszafolyatás közben 45 forraljuk, míg az etán fejlődése megszűnik. Az így nyert elegyet 5 C°-ra hűtjük, és 5 C° alatti hőmérsékleten 24,5 g /J-klórpropionitrilnek 50 ml száraz éterrel készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegy hőmérsékletét fokozatosan az éter 50 forráspontjáig emeljük. A visszafolyatást 4 órán át folytatjuk, majd a kivált nyers terméket 50 ml nedves éterrel, 50 ml vízzel és 40 ml 2 N ecetsavval szétválasztjuk. Ha az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és koncentráljuk, az 55 olajos /3-(6-fluor-2-metilindolil)-propionitrilt kapjuk. I.R.i'C ^ N 2230 cm" 1 . 3. lépés 60 54,0 g nyers /3-(6-fluor-2-metil-3-indolil)-propionitril és 500 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid oldat elegyét az ammóniafejlődés megszűnéséig forraljuk visszafolyatás közben. Az elegy lehűtése után az oldhatatlanul visszanyert 6-fluor-2-metilindolt szű-65 réssel eltávolítjuk, a szűrletet koncentrált sósav 4
