164285. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+) - és (-)-(Cisz-1,2-epoxipropil) foszfonsavak-foszfonsavészterek és - sók előállítására
17 164285 18 12. példa (-)<cisz4,2-Epoxipropil)-foszfonsav-kalciumsó monohidrát 5 A. lépés: treo-lR:2R-Dimetil-(l-hidroxi-2--aminopropil)-foszfonát 5 mmól racém treo-dimetil-(l-hidroxi-2-aminopropil)-foszfonát 25 ml acetonnal készített oldata- \Q hoz 1 ekvivalens d-10-kámforszulfonsav azonos térfogatú acetonnal készített oldatát adjuk. Az oldószert az elegy zavarosodásáig bepároljuk. A t r e o -1R: 2 R- di me til-( 1 -hidroxi-2-aminopropil)-foszfonát-d-10-kámforszulfonsavsót elkülönítjük, vízben 15 oldjuk, a vizes oldatra étert rétegezünk, és az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal pH = 8-ra lúgosítjuk. A vizes oldatot extraháljuk, és az éteres oldatot bepároljuk. treo-lR:2R-Dimetil-(l-hidroxi-2-aminopropil)-foszfonátot kapunk. 20 B. lépés: treo-lR:2R-[(l-Dimetoxifoszfinil> -l-hidroxi-2-propil]-trimetilammóniumjodid 25 Ha a 4. példa B. lépésében leírt eljárásban treo-di-n-propil-(l-hidroxi-2-aminopropil)-foszfonát helyett treo-1 R:2R-dimetil-(l -hidroxi-2-aminopropil)-foszfonátból indulunk ki, treo-lR:2R-[(l-dime-10 xif0 szfinil)-l-hidroxi-2-propil]-trimetilammónium- 30 jodidot kapunk. C. lépés: lR:2S-Dimetil-(cisz-l,2--epoxipropü)-foszfonát 35 Ha a 4. példa C. lépésében leírt eljárásban [(1 -di-n-propiloxifoszfinil)-l-hidroxi-2-propil]-trimetilammóniumjodid helyett treo-lR:2R-[(l-dimetoxifo szfinil)-1 -hidroxi-2-propil]-trimetilammóni- 40 umjodidból indulunk ki, lR:2S-dimetil-(cisz-l,2--epoxipropil)-foszfonátot kapunk. D. lépés: Kalcium-(-)-(cisz-l,2-epoxipropil)- 45 -foszfonát-monohidrát 1 mmól lR:2S-dimetil-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonát 10 ml trimetilklórszüánnal készített oldatát 8 órán át visszafolyatás közben. forraljuk. A 50 reakcióelegyet vízzel extraháljuk, és az lR:2S-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav vizes oldatához 1 ekvivalens kalciumhidroxidot adunk. Az oldat bepárlása után kristályos szilárd termékként kalcium-(-)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonát monohidrátot 55 kapunk. [á\l l SmJU =-11,8° (c = 5, vizes etiléndiamintetraecetsav) Elemzési eredmények C3 H s CaP<VH 2 0 képlet alapján: 60 számított: C 18,55%, H 3,64%, P 15,95%, talált: C 18,70%, H 3,58%, P 16,19% 65 13. példa Dimetil-(-)-(cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonát A. lépés: treo-lR:2R-Dimetil-(l-hidroxi-2--etiltiopropil)-foszfonát 5 mmól racém treo-dimetil-(l-hidroxi-2-etiltiopropil)-foszfonát 10 ml piridinnel készített oldatához 1 ekvivalens borostyánkősavanhidridet adunk, és az elegyet gó'zfürdőn melegítjük. 2 óra elteltével a piridint lepároljuk, a hemiszukcinátot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, a savanyú sót sósavoldattal felszabadítjuk, és éterrel extraháljuk. Az oldószer bepárlása után racém treo-dimetil-(l-hidroxi-2-etiltiopropil)-foszfonát-hemiszukcinátot kapunk. A terméket acetonos oldatban kininsójává alakítjuk. A diasztereomer treo-lR:2R-dimetil-(l-szukcinoiloxi-2-etiltiopropil)-foszfonátot elkülönítjük és híg kénsav-oldattal kezeljük. A kapott treo-1 R:2R-dimetil-(l-szukcinoiloxi-2-etiltiopropil)-foszfonátot lug nátriumkarbonát-oldatban oldjuk, az oldatot 50-60 C°-ra melegítjük, éterrel extraháljuk, és az éteres oldatot bepároljuk. Treo-lR:2R-Dimetil-(l-hidroxi-2-etiltiopropil)-foszfonátot kapunk. B. lépés: treo-lR:2R-[(l-Dimetoxifoszfinil)-l-hidroxi-2-propil]-dietilszulfoniumjodid 3 mmól treo-lR:2R-dimetil-[l-hidroxi-2-(etiltio> -propilj-foszfonátot benzolban oldunk, és az oldathoz 10 mmól etiljodidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 80C°-on tartjuk, és a benzolt vákuumban bepároljuk. treo-lR:2R-[(l-Dimetoxi- f o s zfinil)-1 -hidroxi»2-propil]-dietilszulfoniumjodidot kapunk. C. lépés: Dimetil-(-)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonát Ha az 5. példa C. lépésében leírt eljárásban [(1 -dimetoxifoszfinil)-l-hidroxi-2-propil]-dietilszulfoniumjodid helyett treo-lR:2R-[(l-dimetoxifoszfinil)-l-hidroxi-2-propil]-dietilszulfoniumjodidból indulunk ki, dimetil-(—)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonátot kapunk. Forráspont: 70-72 C°/0,5 Hgmm, [a]l*o°smß =+6>l° (c = 5, kloroform). 14. példa Di-n-propil-(±)-(cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonát A. lépés: Racém treo-di-n-propil-(l-hidroxi-2--ciklohexilaminopropil)-foszfonát 5 mmól 2-(ciklohexilamino)-propionaldehid és 5 mmól dipropilfoszfit 5 ml benzollal készített oldatát 18 órán át állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot desztilláljuk. Racém treo-di-n-propil-(l-hidroxi-2-ciklohexilaminopropil)-foszfonátot kapunk. 9
