164285. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+) - és (-)-(Cisz-1,2-epoxipropil) foszfonsavak-foszfonsavészterek és - sók előállítására

3 164285 4 c) valamely II általános képletű vegyületet - ahol X, X

1 és R a fenti jelentésű — vagy a II általános képletű foszfonsav sóját valamely bázissal, így nátriurnhidroxiddal, trialkilaminnal vagy piridinnel, tri-(rövidszénláhcú)-alkilammónium-alkoxiddal, 5 alkálifém- vagy alkáliföldfémalkoxiddal kezeljük, majd a kapott vegyületet adott esetben sóvá alakítjuk vagy a kapott vegyületből felszabadítjuk a savat és/vagy kívánt esetben a kapott racém vegyületet enantiomerjeire bontjuk és a (—) \Q enantiomert elkülönítjük. A (cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav fentiekben ismertetett, gyógyászatilag elviselhető fémsóin és aminsóin kívül a találmány szerinti eljárással a fenti 15 sav egyéb sóit is előállíthatjuk, amelyek a szabad (cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav és gyógyászatilag elviselhető sói előállításának közbenső termékeiként alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással továbbá a_fenti sav bármely optikailag aktív 20 aminnal képezett sóját is előállíthatjuk, amelyek a racém (cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav optikai izomerjeire történő szétválasztásában használhatók fel. így például a (±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavat úgy választhatjuk szét (+) és (-) enantiomerjeire, 25 hogy a racém savból valamely optikailag aktív aminnal sót képezünk, a kapott diasztereomer sópárt elválasztjuk, majd a (cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav (+) és (-) enantiomerjeit regeneráljuk. A fenti módon kapott (+)-(cisz-l,2-epoxipropü)- 30 -foszfőnsavat vagy a vegyület észter-származékait kívánt esetben az antibakteriális hatású (—)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsawá vagy észter-származékaivá alakíthatjuk úgy, hogy a (+) izomer epoxid-gyűrűjét megfelelő reagenssel, például vala- 35 mely rövidszénláncú alkánsawal vagy polifluor-szubsztituált rövidszénláncú alkánsawal felhasítjuk, a képződött treo-[l-hidroxi-2-(aciloxi)-propil]-foszfonsavat vagy észter-származékát valamely rövid^zénláncú alkánszulfonilhalogeniddel, például 40 metánszulfonilkloriddal reagáltatjuk, és a kapott A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a) valamely II általános képletű 1,2-diszubsztituált n-propilfoszfonsav-származékot — ahol X és 45 X2 halogénatomot, hidroxil-, azido-, rövidszénláncú alkanoiloxi-, trihalogén-(rövidszénláncú)-alkanoiloxi-, rövidszénláncú alkilszulfoniloxi-, (rövidszénláncú)-alkil-fenil-szulfoniloxi-, fenoxi-, di-(rövidszénláncú)-alkoxifoszfinil- vagy N-[(rövidszénláncú)-alkil- 50 -fenilszulfonilj-cikloalkilamino- csoportot jelent, mimellett az X és X1 csoportok közül legalább egy hidroxil-csoportot, rövidszénláncú alkanoiloxivagy trihalogén-(rövidszénláncú)-alkanoiloxi-csoportot képvisel és R a fenti jelentésű — vagy a II 55 általános képletű foszfonsav sóját salétromossawal, foszforpentoxjddal hozzuk reakcióba vagy pedig hexafluoracetonnal reagáltatjuk valamely protonos sav, így p-toluolszulfonsav vagy valamely ásványi sav jelenlétében, vagy 60 b) valamely II általános képletű vegyületet - ahol X, X

1 és R a fenti jelentésű - vagy a II általános képletű foszfonsav sóját ezüstacetát semleges vagy ásványi savval készített oldatával reagáltatjuk, vagy 65 treo-[ 1-rövidszénláncú alkánszulfoniloxi-2-(aciloxi)-propilj-foszfonsavat vagy -foszfonátot a találmány szerinti eljárással a kívánt(-) izomerré alakítjuk. Az epoxid-vegyülettől függően a gyűrű lehasítására különféle reagenseket alkalmazhatunk, így például a (+)-(cisz-l,2-epoxipropil)-fpszfonsav epoxid-gyűrűjét előnyösen rövidszénláncú alkánsawal, például ecetsawal, míg a (+)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavészterek epoxid-gyűrűjét célszerűen hangyasawal, vagy polifíuor-helyettesített rövidszénláncú alkánsawal, pl. trifluorecetsawal vagy hasonló vegyülettel hasítjuk fel. A gyógyászatilag hatástalan (+)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav, illetve -foszfonátok fenti átalakítása a megfelelő (-)-izomerré igen előnyös eljárás. Ezt az eljárásmódot a példákban részletesen ismertetjük. Minthogy az (I) általános képletű (cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav csillaggal megjelölt szénatomjai aszimmetrikusak, e vegyületek optikailag aktív izomerek formájában képződhetnek. A négy lehetséges optikailag aktív izomer az (la) (1S:2R cisz), (Ib) (1R:2S cisz), (Ic) (1R:2R transz) és (Id) (1S:2S transz) képletnek felel meg. Azt találtuk, hogy a négy izomer közül az 1R:2S konfigurációnak megfelelő vegyület, azaz a (-)-(cisz-l,2-epoxipropiT>foszfonsav fejti ki a legnagyobb gátló hatást a kórokozó baktériumok növekedésével szemben; így a találmány szerint előnyösen ezt a származékot állítjuk elő. A tiszta izomer vegyületeket megfelelő konfigurációjú kiindulási anyagok felhasználásával állíthatjuk elő. A találmány szerinti reakció elvben úgy megy végbe, hogy a (II) általános képletű foszfonsav aszimmetrikus szénatomjaihoz kapcsolódó X vagy X1 szubsztituenst intramolekuláris átrendeződés folytán a szomszédos oxigén-atom helyettesíti. Következésképpen a reakció során a kiindulási vegyület egyik aszimmetrikus szénatomjának konfigurációja teljes inverziót szenved. Ez az inverzió nagymértékben függ a (II) általános képletű n-propilfoszfonsav kiindulási anyag alküén-láncához kapcsolódó X és X1 szubsztituensek természetétől. Ezt a konfigurációváltozást legjobban az (le—II) képletekkel szemléltethetjük, ahol a (II) általános képletű kiindulási anyag két aszimmetrikus szénatomja a vetítési síkban fekszik, míg a hidrogénatomok és az X és X1 csoportok e sík alatt vagy fölött helyezkednek el. A két aszimmetrikus szénatom jelenléte miatt a (II) általános képletű vegyületek két, egyenként két enantiomer diasztereomer párt tartalmazó vegyületsorozatra bonthatók, így az (A) sorozatban az oxigén-tartalmú csoport az n-propüfoszfonsav-molekula 2-es helyzetű szénatomjához kapcsolódik, és e sorozatban a következő két enantiomer diasztereomer pár fordul elő: 1R:2S eritro (le) és 1S:2R eritro (If) enantiomerek, valamint az 1S:2S treo (lg) és 1R:2R treo (Ih) enantiomer-pár. Az egyes enantiomer-módosulatok fizikai és kémiai tulajdonságai teljesen megegyeznek, azonban a polarizált fény síkját ellenkező irányba forgatják el. A (B) sorozatban, ahol az oxigén-tartalmú csoport az n-propüfoszfonsav-molekula l-es helyzetű szénatomjához kapcsolódik, ugyancsak két enantiomer pár íorul elő - az 1R:2S eritro (Ii) és 1S:2R eritro 2