164284. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-dihidrokodein előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. II. 21. (MA-2325) Nagy-Britannia elsőbbségei: 1971. II. 22. (5081/71) 1971. VIII. 27. (40245/71) Közzététel napja: 1973. VIII. 28. Megjelent: 1975. VII. 31. 164284 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 43/32 "'\ V Feltalálók: Grew Edward Leon, kutató vegyész, Powles David Jackson, kutató vegyész, Robertson Alastair Agnew, kutató vegyész, Edinburgh, Nagy-Britannia Tulajdonos: Macfarlan Smith Limited, Edinburgh, Nagy-Britannia Eljárás l-dihidrokodein előállítására 1 A találmány tárgya javított eljárás l-dihidrokodein (1 = balraforgató) 1-dihidrokodeinonból történő előállítására, katalitikus hidrogénezéssel, továbbá az így kapott l-dihidrokodein tisztítására. Az l-dihidrokodein fontos fájdalomcsillapító 5 szer. Általában a mákból előállított kodein katalitikus hidrogénezésével állítják elő (C. A. 62 £525 f)Az l-dihidrokodein a tebainból származó 1-dihidrokodeinon hidrogénezésével is előállítható 10 (C.A. 57 13 815 e). A dihidrokodeinon lítiumalumíniumhidriddel és alumíniumizopropiláttal végzett redukciója azonban izomerelegyhez vezet. A tebaint egy korábbi szabadalmi bejelentésünk 15 szerint oly módon alakítjuk át 1-dihidrokodeinon előállításához használható dihidrotebainná, hogy a tebaint egy vagy több termikusan bomlékony vegyület, éspedig aril- vagy szubsztituált arilszulfonsayhidrazid, alkíl- vagy szubsztituált alkilszulfonsav- 20 hidrazid, aralkil- vagy szubsztituált aralkilszulfonsavhidrazid vagy azodikarbonsavas dinátriumsó és az utóbbi vegyület esetében még egy protoridonor-vegyület jelenlétében melegítjük. A kapott dihidrotebainból azután hidrolízissel kapjuk az 1-dihid- 25 rokodeinont. A tebain szintén a mákból nyerhető alkaloida. Minthogy kevésbé hasznosítják, mint a kodeint, gazdaságilag előnyösebben használható fel l-dihidrokodein gyártására. 30 A találmány célja, hogy tökéletesített, gazdaságilag előnyösebb eljárást biztosítson l-dihidrokodein 1-dihidrokodeinonból történő előállítására, amelyben a szintézis kiindulási anyagaként kodein helyett tebaint használunk. A találmány további célja, hogy tökéletes katalitikus hidrogénezést biztosítson a fenti folyamathoz és eljárást biztosítson a szintézis során az l-dihidrokodein mellett szennyezésként jelenlevő 1-dihidrotebainon és/vagy 1-dihidrotebainol eltávolítására. Azt találtuk, hogy az 1-dihidrokodeinon a későbbiekben definiált folyékony közegben hidrogénezéssel hordozóra felvitt fém platina- vagy platinaoxid-katalizátor jelenlétében könnyen 1-dihidrokodeinné alakítható, továbbá hogy az így kapott reakcióelegy az l-dihidrokodein mellett kismennyiségű 1-dihidrotebainont és 1-dihidrotebainolt tartalmaz. Ezek a szennyezések hasonlóan a morfinhoz, fenol-vegyületek, így az l-dihidrokodein a British Pharmacopoeia 1968 (Addendum 1969) és más hasonló szabványok szerinti vizsgálat során morfinra pozitívnak bizonyul, noha morfint szennyezésként nem tartalmaz. Az 1-dihidrokodeinon katalitikus hidrogénezésével előállított dihidrokodein, illetve a sóképzés útján elkészített tartarát tehát nem elégíti kí biztosan az angol és más gyógyszerkönyvekben előírt követelményeket. Azt találtuk, hogy a fentemlített szennyezések vagy lúgos extrakcióval, vagy ioncserés eljárással eltávölít-164284