164271. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 7-acilamino-3-acetoximetil-,illetve -3-metil-cef-ém-4 karbonsav-származékok előállítására, ismert baktericid hatás
164271 A p-nitrobenzilcsoport eltávolítását könnyen megvalósíthatjuk savas közegben végzett redukcióval. Az Üyen kezelés egyúttal bizonyos amin-védőcsoportokat is eltávolít, így például enamincsoportot és így ilyen esetekben az eljárás mind az amin-, mind a karboxil-védőcsoport eltávolítására szolgál. Ezt a redukciót megvalósíthatjuk kémiai úton, így cink és sósav alkalmazásával, vagy pedig katalitikus hidrogénezéssel, így palládium, platina vagy azok oxidjainak katalizátorként való alkalmazásával. A találmány szerinti eljárást az alábbi példával szemléltetjük, amely aktív cefalosporin antibiotikumok előállítását írja le. 10 Táblázat Cefalosporinok acilezése Acflezés hőmérséklete (C°) Termék (g) Kitermelés (%) -10--15 —lOf 15 -25 -25 9,58 9,55 10,62 10,58 10,70 69,0 68,8 76,5 76,2 77,1 IS Példa: 3,60 ml (46 mmól) klórhangyasav-metilészter 0,13 ml N,N-dimetilbenzilamint tartalmazó 224 ml acetonitrillel készített oldatához -25 C°-on gyorsan hozzáadunk körülbelül 11,92 g (44 mmól) nátrium-N-(2-metoxikarbonil-l-metilvinil)-D-a-fenilglicint (amelyet a D-a-fenilglicin nátriumsójából és metilacetoacetátból állítottunk elő). Az elegyet 20-30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez -25 C°-on gyorsan hozzáadjuk a 7-amino-dezacetoxicefalosporánsav-pnitrobenzilészter tozilátamin-sójának 21,58 g-ját (40 mmól). Az elegyhez 12-15 perc alatt hozzáadjuk 5,52 ml (40 mmól) trietilamin 65 ml acetonitrillel készített oldatát. A keverést folytatjuk és az elegyet körülbelül 1-1,5 óra alatt fokozatosan +10C°-ra melegítjük és a keverést +10 C°-on további fél órán át folytatjuk. Az aktív cefalosporin antibiotikumot olymódon állítjuk elő, hogy a reakcióelegyhez 384 ml vizet és körülbelül 3,8 ml sósavat adunk, hogy a pH 1,5 értékre csökkenjen. Az oldatot 0-5 C°-on tartjuk és körülbelül 45 perc alatt részletekben hozzáadunk körülbelül 7,0 g cinket és további 18,5 ml sósavat, hogy az a pH-t körülbelül 2,3 értéken tartsa. Ezután a pH-t további 2,1 ml sósav adagolásával körülbelül 1,4-re csökkentjük és a keverést 0C°-on 10 percen át folytatjuk/^ cink feleslegét szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet 5U C°-on körülbelül 70 percen keresztül keverjük, lehűtjük és éjszakán át körülbelül 5 C°-on állni hagyjuk. Sárgásszínű polimer képződik, amelyet kiszűrünk. A szűrletet 15,6 ml sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, majd a pH-t trietilamin hozzáadásával 0,7-re emeljük, ekkor a Cephalexin leválik. A keverést 2 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten, majd a szuszpenziót 5 C -ra hűtjük, szűrjük és acetonitrü-víz eleggyel mossuk. így 10,62g (76,5%) Cephalexin-t kapunk. A találmány szerinti eljárás előnyeit az alábbi táblázatban szereplő adatokkal szemléltetjük. Szabadalmi igénypontok: A fenti példában leírt eljárást valósítottuk meg, az egyetlen különbség az volt, hogy a reakciót különböző hőmérsékleteken végeztük. A táblázatból kitűnik, hogy a kitermelés jelentősen javult, ha a reakcióhőmérsékletet a szokásos -10 15C° alá csökkentettük. 20 1. Javított eljárás az I általános képletű 7-acilamino-3-acetoximetil-, illetve -3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok -ahol R hidrogénatomot vagy acetoxi-csoportot jelent és R" III általános képletű csoportot képvisel, ahol Z 25 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-, trifluormetil-, rövidszénláncú alkoxi-, -OY, nitro-, -NHR'", rövidszénláncú alkilamino-, di{rövidszénláncú)-alkilaminocsoportot, klór-, bróm- vagy fluoratomot képvisel, X jelentése -<CH2) n -, -OCH 2 -, -CH-30 I NHR'" vagy -CH-csoport, n értéke 0 vagy 1, Y jelentése OY 35 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzil-, szubsztituált benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkanoil-csoport és R'" jelentése hidrogénatom, IV, V, VI, VII vagy VIII képletű gyök - előállítására a 7-amino-3-acetoximetil-, illetve -3-metil-cef-3-em-4-karbonsav 40 p-nitrobenzilészterének vegyes anhidriddel végzett acilezése útján, azzal jellemezve, hogy vegyes anhidridként valamely II általános képletű vegyületet -ahol R' 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent és R" jelentése a fenti, azonban R'" csak 45 hidrogéntől eltérő jelentésű lehet- használunk acilezésre, mimellett a 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav vagy 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav és a vegyes anhidrid reakcióját -15 C° és -50 C° közötti hőmérsékleten végezzük, majd az 50 amino- és/vagy karboxilcsoportok adott esetben jelenlevő védőcsoportját eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az acilezést -25 C° és —45 C° közötti hőmérsékleten végezzük. 55 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy vegyes anhidridként valamely olyan II általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R' az 1. igénypont szerinti jelentésű és R" a III általános képletű 60 csoport szűkebb esetét képező X általános képletű csoportot jelent, ahol X jelentése az 1. igénypont szerinti, azonban R'" csak hidrogéntől eltérő jelentésű lehet. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 65 foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy vegyes 3
