164271. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 7-acilamino-3-acetoximetil-,illetve -3-metil-cef-ém-4 karbonsav-származékok előállítására, ismert baktericid hatás
MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. IX. 11. (LI-236) Nagy-Britanniai elsőbbségei: 1971. IX. 11. (42454/71) Közzététel napja: 1973. VIII. 28. Megjelent: 1975. VII. 31. 164271 Nemzetközi osztályozás: C07d99/24 J Feltaláló: Parker George vegyész, Prescot, Lanceshire, Nagy-Britannia Tulajdonos: Lilly Industries Limited, London, Nagy-Britannia Javított eljárás 7-acilamino-3-aeetoximetil-, illetve -3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására 1 2 Ismeretes, hogy a cefalosporin antibiotikumokat az úgynevezett „cefalosporin mag" észterének acilezésével állítják elő, ahol a „cefalosporin mag" az I általános képletből levezethető. A képletben R"-C=0 acilcsoportot képvisel és R hidrogénatomot vagy acetoxicsoportot jelent. Ha R acetoxicso-I portot képvisel, és az R"-C=0 csoportot hidrogén helyettesíti, akkor a fenti vegyület észtere a 7-amino-cefalosporánsav észtere, amely előbbit 7-AGA-ként jelölnek. Ha a fenti képletben R I hidrogénatomot jelent, és az R"-C=0 csoportot hidrogén helyettesíti, akkor a vegyület észtere a 7-aminodezacetoxicefalosporánsav észtere, amely előbbi 7-ADCA-ként ismert. A 7-aminocefalosporin mag észterét a kiválasztott acilezőszer vegyes anhidridjével acilezik, amely acilezőszer szükség esetén alkalmas védőcsoportokat tartalmaz az egyéb reakcióképes centrumok megvédésére. Az acilezés befejeződése után az észter funkciós csoportot, valamint a megfelelő védőcsoportokat eltávolítják, így az aktív cefalosporin antibiotikumot kapják. Az utóbbi időben azt találták, hogy a cefalosporin antibiotikumok előnyösen állíthatók elő, ha a 7-aminocefalosporin mag p-nitrobenzil-észterét alkalmazzák (1 270 633 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás). Azt találtuk, hogy jobb hozammal kapjuk a 7-ACA vagy 7-ADCA acilezett p-nitrobenzil-észterét, ha a vegyes anhidriddel végzett acilezést alacsonyabb hőmérsékleten végezzük, mint amilyen 5 hőmérsékleten az acilezést eddig megvalósították. A találmány tehát javított eljárást nyújt a 7-aminocefalosporánsav (7-ACA) vagy 7-aminodezacetoxicefalosporánsav (7-ADCA) p-nitrobenzilészterének vegyes anhidriddel végzett acilezésére, 10 ahol az acilezést körülbelül -15 C° és -50 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Előnyösen úgy járunk el, hogy II általános képletű vegyes anhidridet használunk, ahol a képletben R' 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, 15 R" pedig III általános képletű csoportot képvisel, ahol Z hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-, trifluormetil-, rövidszénláncú alkoxi-, -OY, nitro-, -NHR"', rövidszénláncú alkilamino-, di-(rövidszénláncú>alkilaminocsoportot, klór-, bróm- vagy fluor-20 atomot képvisel, X jelentése -(CH2) n -, -OCH 2 -, -CH- vagy -CH- csoportot jelent, n értéke 0 NHR'" OY vagy 1, Y 1-4 szénatomos alkilcsoportot, benzil-, 25 szubsztituált benzilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot jelent és R"' jelentése IV, V, VI, VII vagy VIII képletű csoport. Az acilező reakcióban alkalmazott cefalosporin mag mind a 7-aminocefalosporánsav p-nitrobenzil-30 észtere -ahol R a fenti cefalosporinmag képleté-164271
