164263. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-diacil-penicillin-származékok előállítására
21 164263 22 A reakcióelegyet a reakció teljes végbemenetele érdekében 2 óra hosszat állni hagyjuk 40 C° hőmérsékleten, majd először 0,5 n sósavoldattal, azután n nátriumhidrogénkarbonátoldattal végül pedig telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk a visszamaradt piridin és tritil-fenilglicin eltávolítása céljából. A benzolos oldatot azután szilikagéllel szárítjuk és csökkentett nyomás alatt részlegesen bepároljuk. A betöményített oldatot azután egy 500 g 60—80 szitafinomságú szilikagéllel töltött oszlopra visszük benzollal, majd az oszlopon adszorbeált anyagot vízmentes benzol és etilacetát 10:1 arányú elegyével eluáljuk. A kívánt hatóanyagot az eluátum kezdeti frakcióiban kapjuk. Ezeket a frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. Ilymódon 50,6 g mennyiségben kapjuk száraz termékként az N -1 ri til - f e n ilglicil-benzilpenicillin-fenilecetsavésztert (az elméleti hozam 61,1%-a). Elemzési adatok: a C5 iH 4S 0 6 N 3 S képlet alapján számított: C: 73,98%, N: 5,07%, H: 5,48%, talált: C: 75,33%, N: 4,78%. H: 5,65%, Ibolyántúli abszorpciós színkép (1600-1800 cm"1 ): 1702, 1760, 1787 cm -1 . Mágneses rezonancia-színkép (CDC13 ): 1,65 (S, 6H), 3,77 (q,2H), 4,53 (S, 1H), 4,92 (d, 1H, 0,42 ciklus/mp), 5,38 (d, 1H, 0,42 ciklus/mp), 5,45 (q, 2H). 32. példa: N-(o-nitrofenüszulfenil-fenilglicil)-benzUpenicillin-fenilecetsavészter előállítása. nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, azután szilikagéllel szárítjuk és csökkentett nyomáson részlegesen bepároljuk. 5 A betöményített folyékony reakcióelegyet benzollal egy 500 g 60-80 szitafinomságú szilikagéllel töltött oszlopra visszük, majd az oszlopon adszorbeált anyagot vízmentes benzol és etilacetát 3:1 arányú elegyével eluáljuk. Az eluátum kezdeti 10 frakcióiban kapjuk a kívánt terméket, ezeket a frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. Ilymódon 30,1 g N-(p-nitrofenilszulfenil-fenilglicil)-benzilpenicillin-fenilecetsavésztert (az elméleti hozam 40,8%-a) kapunk. 15 Elemzési adatok: a C 38 H 3 40 8 N 4 S2 képlet alapján 20 Ibolyántúli abszorpciós színkép (1600-1800 cm"1 tartományban): 1690, 1705, 25 1705, 1760, 1690 cm" 1. Magmágneses rezonancia-színkép (CDC13 ): 1,49 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 4,45 (s, 1H), 5,3-5,7 (m, 5H), 6,10 (s, 1H), 7,0-8,3 (m, 19H). számított: C: 61,78%, N: 7,58%, H: 4,64%, talált: C: 61,40%, N: 7,10%, H: 4,66%, 30 35 40 45,29 g (0,1 mól) benzilpenicillin-fenilecetsavésztert 150 ml vízmentes benzolban oldunk, és az oldathoz 0C° hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 32,4 ml (0,4 mól) vízmentes piridint. 43 21,9 g (0,105 mól) foszforpentakloridot 150 ml vízmentes benzolban oldunk és ezt az oldatot 30 perc alatt • hozzácsepegtetjük a fenti reakcióelegyhez. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet a reakció teljes végbemenetelének biztosítása 50 céljából 1 óra hosszat állni hagyjuk 0C° hőmérsékleten. A reakció befejeződése után a kivált piridin-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk a reakcióelegyből és-a szűrletet először telített vizes nátrium- 55 klorid-oldattal, majd telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végűi ismét telített nátriumklorid-oldattal mossuk a lehető leggyorsabb ütemben, majd szilikagélen szárítjuk. Az így szárított benzolos oldathoz 34,2 g 60 (0,1 mól) o-nitro-fenilszulfenil-fenilgUcin-káüumsót adunk és az elegyet a reakció teljes végbemenetelének biztosítása céljából 5 óra hosszat 55—60 C° hőmérsékleten tartjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet először 5n sósavval, majd n 55 33. példa: N-karbobenzoxi-fenilglicil-benzilpenicillin-fenilecetsavészter előállítása 45,2 g (0,1 mól) benzilpenicillin-fenilecetsavésztert 150 ml vízmentes benzolban oldunk és az oldathoz 0C° hőmérsékleten keverés közben 32,4 ml (0,4 mól) vízmentes píridint adunk. 21,9 g (0,105 mól) foszforpentakloridot 150 ml vízmentes benzolban oldunk és ezt az oldatot 30 perc alatt hozzácsepegtetjük a fenti elegyhez. A hozzácsepegtetés befejezése után a reakcióelegyet a reakció teljes végbemenetelének biztosítása céljából 1 óra hosszat állni hagyjuk 0C° hőmérsékleten. A reakció befejeződése után a kivált piridin-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk a reakcióelegyből és a szűrletet először vizes nátriumklorid-oldattal, majd telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül pedig ismét telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk a lehető leggyorsabb ütemben. A szerves oldószeres fázist azután szilikagéllel szárítjuk és 32,3 g (0,1 mól) karbobenzoxiglicin-káliumsót adunk hozzá, majd az elegyet a reakció teljes végbemenetelének biztosítása érdekében éjjelen át 30 C° hőmérsékleten állni hagyjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet először 5 n sósavval, majd vizes n nátriumhidrogénkarbonáttal, végül telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres reakcióelegyet azután szilikagéllel szárítjuk és csökkentett nyomáson részlegesen bepároljuk. Az így betöményített reakcióelegyet a 32. példában leírt módon kromatografáljuk és ugyancsak a leírt módon eluáljuk az oszlopon 11
